2025年1月24日，為規(guī)范技術(shù)審評(píng)要求，進(jìn)一步指導(dǎo)體外診斷試劑注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)資料的準(zhǔn)備和撰寫(xiě)，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織編制了《體外診斷試劑變更注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，并自即日起第二次公開(kāi)征求意見(jiàn)，一起來(lái)看具體內(nèi)容。
2025年1月24日，為規(guī)范技術(shù)審評(píng)要求，進(jìn)一步指導(dǎo)體外診斷試劑注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)資料的準(zhǔn)備和撰寫(xiě)，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織編制了《體外診斷試劑變更注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，并自即日起第二次公開(kāi)征求意見(jiàn)，一起來(lái)看具體內(nèi)容。
體外診斷試劑變更注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）
體外診斷試劑上市后，注冊(cè)人為進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量、滿(mǎn)足法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)要求或完善供應(yīng)鏈等原因常需要對(duì)產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系、檢驗(yàn)方法、預(yù)期用途等進(jìn)行變更。根據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求，當(dāng)上述變化可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)變化可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，采取措施將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平，同時(shí)應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)的要求。
體外診斷試劑上市后的變更管理屬于產(chǎn)品全生命周期管理的一部分，建議注冊(cè)人在對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制等不斷深入理解的基礎(chǔ)上，對(duì)變更進(jìn)行研究與分類(lèi)，并主動(dòng)對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑的變更注冊(cè)，即醫(yī)療器械注冊(cè)證載明的產(chǎn)品名稱(chēng)、包裝規(guī)格、主要組成成分、預(yù)期用途、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、進(jìn)口體外診斷試劑的生產(chǎn)地址等發(fā)生變化的情況。本指導(dǎo)原則涵蓋的變更情況包括《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》（2021年第122號(hào)）附件6中綜述資料部分產(chǎn)品變更情況描述的12種情況。
由于已上市體外診斷試劑變更的復(fù)雜性和多樣性，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展也可能出現(xiàn)新的變更情況，本指導(dǎo)原則對(duì)體外診斷試劑的變更提供了分析及評(píng)價(jià)的思路，舉例說(shuō)明了一般變更情況，不能涵蓋已上市產(chǎn)品的全部變更情況。對(duì)于未列舉的情況，注冊(cè)人可參考本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和變更情況開(kāi)展研究，基于變更對(duì)產(chǎn)品安全有效性可能產(chǎn)生影響的技術(shù)分析選擇評(píng)價(jià)或研究的方法。
本指導(dǎo)原則僅反映了當(dāng)前對(duì)變更涉及的技術(shù)問(wèn)題的基本認(rèn)知。隨著認(rèn)知的不斷深入，評(píng)價(jià)或研究的方法也將持續(xù)更新，如果注冊(cè)人通過(guò)其他方法獲得充分的證據(jù)，證明變更對(duì)體外診斷試劑的安全性、有效性不會(huì)產(chǎn)生不利影響，也可以采用。
二、體外診斷試劑變更管理的原則
（一）生產(chǎn)質(zhì)量管理體系持續(xù)有效運(yùn)行
注冊(cè)人應(yīng)建立與產(chǎn)品全生命周期相關(guān)的質(zhì)量管理體系并保持有效運(yùn)行。建立變更控制程序，有效地識(shí)別產(chǎn)品設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的更改。當(dāng)發(fā)生任何可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性的改變時(shí)，注冊(cè)人均應(yīng)在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，科學(xué)評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)的管理。變更控制程序一般包括更改的識(shí)別、評(píng)審、驗(yàn)證、確認(rèn)、批準(zhǔn)后實(shí)施。注冊(cè)人應(yīng)將上述控制產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)更改的程序、過(guò)程及結(jié)果形成文件記錄，適用時(shí)在注冊(cè)申報(bào)資料中包含或引用上述文檔，以證明符合設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)更改的要求。
產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)的更改可來(lái)源于上市后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)計(jì)劃，包括上市后數(shù)據(jù)采集和監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、設(shè)計(jì)和過(guò)程變更等。注冊(cè)人應(yīng)充分積累上市后生產(chǎn)和使用過(guò)程的數(shù)據(jù)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程和產(chǎn)品設(shè)計(jì)的變更進(jìn)行評(píng)價(jià)和記錄。
（二）風(fēng)險(xiǎn)管理
注冊(cè)人應(yīng)從產(chǎn)品的預(yù)期用途和與安全性、有效性有關(guān)的特征等方面，分析并識(shí)別變更的情況對(duì)于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受性的影響。如果變更引發(fā)潛在/可能的風(fēng)險(xiǎn)，則需通過(guò)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制措施、受益-風(fēng)險(xiǎn)分析等手段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。在結(jié)果顯示變更引發(fā)的剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受的情況下進(jìn)行產(chǎn)品變更，并形成與產(chǎn)品變化相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。
對(duì)于同時(shí)發(fā)生多項(xiàng)變更的情況，注冊(cè)人應(yīng)分別評(píng)估每項(xiàng)變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響。對(duì)于與產(chǎn)品配合使用的其他產(chǎn)品發(fā)生變更的情形（例如核酸提取試劑，樣本保存液等），注冊(cè)人應(yīng)評(píng)估變更對(duì)包括產(chǎn)品在內(nèi)的檢測(cè)系統(tǒng)安全有效性的影響。
三、體外診斷試劑變更管理流程
體外診斷試劑發(fā)生變化均應(yīng)通過(guò)質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制。如涉及醫(yī)療器械注冊(cè)證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，需進(jìn)行變更備案或變更注冊(cè)；如不涉及醫(yī)療器械注冊(cè)證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，注冊(cè)人也應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量管理體系要求做好相關(guān)工作，編寫(xiě)并上報(bào)質(zhì)量管理體系年度自查報(bào)告。
注冊(cè)人名稱(chēng)和住所、代理人名稱(chēng)和代理人住所變化，境內(nèi)體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化并已辦理相應(yīng)的生產(chǎn)許可，屬于需要變更備案的事項(xiàng)。
對(duì)于符合《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)文字性變更有關(guān)問(wèn)題的通知》（食藥監(jiān)辦械管〔2016〕117號(hào)）的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)文字性變更，可由注冊(cè)人自行修改。
對(duì)于注冊(cè)證及其附件載明的其他內(nèi)容發(fā)生變化的，需要進(jìn)行變更注冊(cè)。
四、體外診斷試劑變更注冊(cè)申報(bào)資料
變更注冊(cè)事項(xiàng)的情形較多，注冊(cè)人需根據(jù)具體變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和技術(shù)評(píng)價(jià)，綜合受益-風(fēng)險(xiǎn)分析，確定產(chǎn)品是否適宜進(jìn)行變更，基于變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響，采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行相應(yīng)的評(píng)價(jià)或研究并提交資料。
變更注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)參考《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》（2021年第122號(hào)）附件6中關(guān)于體外診斷試劑變更備案/變更注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明，下面僅對(duì)部分內(nèi)容進(jìn)行強(qiáng)調(diào)。
（一）綜述
綜述資料包括概述和產(chǎn)品變更情況描述。
變更情況應(yīng)清晰描述每項(xiàng)變更申請(qǐng)所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品變化并考慮各種變更情況的關(guān)聯(lián)，可參考注冊(cè)申報(bào)資料中綜述資料適用部分給出變化對(duì)比以及涉及變化部分內(nèi)容的說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)明確說(shuō)明變更的原因。
（二）非臨床資料
注冊(cè)人應(yīng)根據(jù)具體變更情況，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)和技術(shù)分析，提交支持產(chǎn)品變更的非臨床研究資料，如產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告、分析性能研究、穩(wěn)定性研究、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間研究、原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系的研究資料等。
應(yīng)當(dāng)注意，非臨床研究應(yīng)考慮變更可能帶來(lái)的影響涉及的研究?jī)?nèi)容，對(duì)于某些產(chǎn)品本身不發(fā)生變化的較為單一的變更情形，如為符合新的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行的產(chǎn)品技術(shù)要求的變更、貨架有效期的延長(zhǎng)等，臨床前研究一般僅需針對(duì)變更指標(biāo)本身涉及的內(nèi)容進(jìn)行驗(yàn)證并提交支持證據(jù)，而對(duì)于絕大多數(shù)涉及產(chǎn)品主要原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系（如反應(yīng)條件，樣本、試劑用量或檢驗(yàn)步驟）等產(chǎn)品本身發(fā)生變更的情形，應(yīng)評(píng)估具體變更帶來(lái)的影響，如可能影響的分析性能、穩(wěn)定性、陽(yáng)性判斷值等，進(jìn)行充分的變更驗(yàn)證。
推薦采用相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則、行業(yè)公認(rèn)的性能評(píng)價(jià)指南推薦的研究方法評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響。如采用其他替代方法，應(yīng)充分說(shuō)明其科學(xué)合理性。評(píng)價(jià)的結(jié)果應(yīng)充分證明變更未對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性產(chǎn)生不利影響。
（三）臨床評(píng)價(jià)資料
對(duì)于可能影響產(chǎn)品臨床性能的變更情形，如主要原材料供應(yīng)商的變更，主要生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系的顯著變更，陽(yáng)性判斷值的變更，預(yù)期用途的變更，增加不可比樣本類(lèi)型的變更等，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)并提交臨床評(píng)價(jià)資料。
臨床評(píng)價(jià)資料包括臨床試驗(yàn)和免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)。具體應(yīng)參考《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》或《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》。
（四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)
以對(duì)比表形式詳細(xì)描述說(shuō)明書(shū)變更內(nèi)容，并提交變更前、后的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。
（五）質(zhì)量管理體系文件
變更的具體原因或目的涉及原材料、生產(chǎn)工藝變化的，監(jiān)管部門(mén)將針對(duì)變化部分進(jìn)行質(zhì)量管理體系核查，注冊(cè)人應(yīng)提交涉及產(chǎn)品變更項(xiàng)目的相關(guān)質(zhì)量體系文件。
注冊(cè)人提交含自檢項(xiàng)目的檢驗(yàn)報(bào)告時(shí)，應(yīng)提供檢驗(yàn)相關(guān)的質(zhì)量管理體系文件清單。
五、體外診斷試劑的常見(jiàn)變更情形
以下針對(duì)各種產(chǎn)品變更情形，分別描述對(duì)于單一變更情形進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)或研究的考慮因素以及涉及的部分重點(diǎn)申報(bào)資料的注意事項(xiàng)。實(shí)際情況中常有同時(shí)發(fā)生多項(xiàng)變更的情形，對(duì)于同時(shí)發(fā)生多項(xiàng)變更的情形，應(yīng)綜合考慮各項(xiàng)變更之間的關(guān)聯(lián)以及交互作用，并充分評(píng)價(jià)其對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響。
（一）預(yù)期不增加額外風(fēng)險(xiǎn)的情形
1.變更情形
1.1產(chǎn)品名稱(chēng)文字性變化。
1.2不影響產(chǎn)品性能或穩(wěn)定性的包裝規(guī)格變化：例如產(chǎn)品組成的最小包裝不變，僅包裝數(shù)量發(fā)生變化。
1.3說(shuō)明書(shū)中增加注意事項(xiàng)、警示信息，不涉及產(chǎn)品的實(shí)質(zhì)性變化。
1.4產(chǎn)品技術(shù)要求及附錄中僅文字的修改，不涉及技術(shù)內(nèi)容或者產(chǎn)品的實(shí)質(zhì)性變化。
1.5刪除適用機(jī)型、包裝規(guī)格、樣本類(lèi)型。
1.6進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址的文字變化。
1.7其他不影響產(chǎn)品安全性、有效性的變化。
2.申報(bào)資料要求
包括概述和產(chǎn)品變更情況描述，說(shuō)明變更的原因并明確具體變更事項(xiàng)，必要時(shí)提交支持變更的相關(guān)資料。涉及產(chǎn)品技術(shù)要求或說(shuō)明書(shū)變化的應(yīng)列表說(shuō)明具體內(nèi)容。
（二）有潛在風(fēng)險(xiǎn)/可能風(fēng)險(xiǎn)的情形
大部分的變更屬于有潛在風(fēng)險(xiǎn)的情形，需要進(jìn)行非臨床研究和/或臨床評(píng)價(jià)，確定不增加風(fēng)險(xiǎn)，或者雖然增加了部分風(fēng)險(xiǎn)但是剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受，同時(shí)增加受益。如果產(chǎn)品變化導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加且未增加受益，則不建議變更。
1.包裝規(guī)格變化
1.1 評(píng)價(jià)思路
包裝規(guī)格變化時(shí)，需要根據(jù)變更前后包裝規(guī)格的差異，識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)并針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于變更前后包裝規(guī)格的包裝形式（如PCR檢測(cè)產(chǎn)品大包裝和單管單人份包裝）、反應(yīng)形式（如膠體金檢測(cè)卡型、杯型）存在差異的情形，應(yīng)進(jìn)行變更后包裝規(guī)格的分析性能研究。
若包裝規(guī)格的裝量或容器等發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致其蒸發(fā)、損耗等風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)考慮產(chǎn)品的貨架有效期、使用穩(wěn)定性是否發(fā)生變化，必要時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。
1.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)
概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)清晰描述包裝規(guī)格之間的差異，包括裝量、包裝材料、包裝形式等的變化情況，并明確不同規(guī)格之間是否存在其他關(guān)聯(lián)的差異，如適用機(jī)型、反應(yīng)體系等。
產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)針對(duì)包裝規(guī)格變化進(jìn)行分析，結(jié)合包裝規(guī)格的變更是否影響產(chǎn)品性能、是否影響產(chǎn)品穩(wěn)定性等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)控制措施與剩余風(fēng)險(xiǎn)。
需要進(jìn)行分析性能研究時(shí)，資料一般應(yīng)包括采用新的多批次包裝規(guī)格產(chǎn)品對(duì)主要分析性能進(jìn)行的研究，包括靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度等研究資料。
需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)，資料一般應(yīng)包括新的包裝規(guī)格的相關(guān)穩(wěn)定性研究，如貨架穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性研究資料。
2產(chǎn)品儲(chǔ)存條件及有效期變化
2.1評(píng)價(jià)思路
產(chǎn)品儲(chǔ)存條件及有效期變化包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性，如改變儲(chǔ)存條件、延長(zhǎng)或縮短有效期、改變機(jī)載條件或機(jī)載有效期、改變開(kāi)瓶有效期等，與儲(chǔ)存條件及有效期相關(guān)的變更一般僅需開(kāi)展相關(guān)的穩(wěn)定性研究。
2.2申報(bào)資料的注意事項(xiàng)
概述和產(chǎn)品變更情況描述，詳細(xì)說(shuō)明變更的原因及具體的變更情形。
產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料主要針對(duì)儲(chǔ)存條件及有效期的變化進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)管理。
穩(wěn)定性研究資料，對(duì)于產(chǎn)品貨架有效期相關(guān)的儲(chǔ)存條件和效期的變化，需要提交至少三批試劑進(jìn)行的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。對(duì)于機(jī)載穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等變更，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)條件下的穩(wěn)定性研究，提供支持證據(jù)。
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