對于初創(chuàng)企業(yè)而言，醫(yī)療器械產品從研發(fā)設計階段到走向消費市場，至少應經(jīng)歷醫(yī)療器械設計開發(fā)、醫(yī)療器械注冊檢測、醫(yī)療器械臨床試驗、醫(yī)療器械注冊申報、醫(yī)療器械生產許可申請等過程。
引言：對于初創(chuàng)企業(yè)而言，醫(yī)療器械產品從研發(fā)設計階段到走向消費市場，至少應經(jīng)歷醫(yī)療器械設計開發(fā)、醫(yī)療器械注冊檢測、醫(yī)療器械臨床試驗、醫(yī)療器械注冊申報、醫(yī)療器械生產許可申請等漫長的無盈利過程。那么，如何評估產品安全性風險、申報注冊周期、投入資金與成本？都是初創(chuàng)企業(yè)創(chuàng)始人最關心的問題。
基于上述問題，本文將按照產品設計開發(fā)、體系建立、創(chuàng)新產品申報（若涉及）、注冊檢測、臨床試驗、注冊申報、生產許可申請、產品上市等必要階段進行簡單介紹，希望對正踏步進軍醫(yī)療行業(yè)的初創(chuàng)企業(yè)有所幫助。
01 基本流程
(一）產品開發(fā)設計
1、產品設計開發(fā)流程
產品設計開發(fā)可分7個階段：策劃階段、設計輸入階段、設計輸出階段、小試階段、中試階段、定型階段、注冊資料準備階段。
2、產品設計開發(fā)要點
一般而言，創(chuàng)始人創(chuàng)立公司是基于科研成果與產品布局基礎上，并已初步具備研發(fā)團隊、合作伙伴等。但無論如何，對于初創(chuàng)公司而言，因涉及大量資金注入與技術攻堅，產品設計開發(fā)階段十分艱難，時間也是難以預估的，短則數(shù)月，長則數(shù)年。那么，如何在產品設計開發(fā)階段降低成本，滿足需求，增加創(chuàng)新？
首先，產品技術層面，專業(yè)高效的研發(fā)團隊是前提和基礎；其次，法規(guī)層面，建議尋找專業(yè)CRO公司或引進法規(guī)團隊對產品開發(fā)進行嚴格的風險評估，明確產品申報類型等。但我們常常發(fā)現(xiàn)，很多新辦企業(yè)在產品已定型、開模后，才開始引進法規(guī)人員或尋找咨詢機構。此時的建議和措施往往基于補救，嚴重的可能涉及改模、重新設計等。所以對于新辦企業(yè)而言，法規(guī)前置慎重考量。最后，還應關注產品專利布局。公司應重點布局核心技術的知識產權保護，同時還應考慮核心技術轉讓、購買等問題，而產品的專利申報可以委托相應機構，后期若涉及專利較多，亦可引入兼職或專職人員。
3、創(chuàng)新醫(yī)療器械申報
2014年2月7日，CFDA發(fā)布了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）》（食藥監(jiān)械管〔2014〕13號），此文件自2014年3月1日起施行。該程序是在確保上市產品安全、有效的前提下，針對創(chuàng)新醫(yī)療器械設置的審批通道，但也有嚴苛的審批標準：（1）產品核心技術發(fā)明專利權。審批申請人經(jīng)過其技術創(chuàng)新活動，在中國依法擁有產品核心技術發(fā)明專利權，或者依法通過受讓取得在中國發(fā)明專利權或其使用權；或者核心技術發(fā)明專利的申請已由國務院專利行政部門公開。（2）國內首創(chuàng)產品。主要工作原理/作用機理為國內首創(chuàng)，產品性能或者安全性與同類產品比較有根本性改進，技術上處于國際領先水平，并且具有顯著的臨床應用價值。（3）產品基本定型。申請人已完成產品的前期研究并具有基本定型產品，研究過程真實和受控，研究數(shù)據(jù)完整和可溯源。
若企業(yè)產品設計滿足上述要求，則應著手申報創(chuàng)新。創(chuàng)新特別審批是申請人已完成產品的前期動物研究并具有基本定型產品即可申報，申報流程詳見圖2。
據(jù)統(tǒng)計，截止目前，CMDE共計收到創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批申請近800項（其中，進口產品40余項），通過審查一共149項（進口13項）。審查通過率僅約20%。因此，對于初創(chuàng)企業(yè)來說，建議尋找專業(yè)的CRO團隊合作，提高申報成功率。
(二）體系建立
1、法規(guī)背景
為加強對醫(yī)療器械的監(jiān)督管理，提升企業(yè)質量管理水平，保障醫(yī)療器械產品的安全有效，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令650號）和《醫(yī)療器械生產監(jiān)督管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第7號），國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定并印發(fā)了《關于發(fā)布醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械的公告》（2015年第101號）、《關于發(fā)布醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械的公告》（2015年第102號）及《關于發(fā)布醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑的公告》（2015年第103號）。上述三個附錄是無菌醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械及體外診斷試劑三類產品生產質量管理規(guī)范的特殊要求，于2015年10月1日起正式施行。
與此同時，2017年9月1日，CFDA又發(fā)布《關于第一類、第二類醫(yī)療器械生產企業(yè)實施醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范有關工作的通知》（食藥監(jiān)辦械監(jiān)〔2017〕120號），文件強調自2018年1月1日起，所有醫(yī)療器械生產企業(yè)均應當符合《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》要求。
因此，醫(yī)療器械生產企業(yè)需嚴格按照法規(guī)要求建立質量管理體系。而對于初創(chuàng)新公司除了體系建立，還需要面臨廠房選址和設計、建設等問題。
2、廠房規(guī)劃
對于廠房問題，需要根據(jù)產品管理類別進行考量。非無菌產品要求相對較低。若為無菌、體外診斷類產品，則應嚴格按照法規(guī)和標準選址，遠離有污染的空氣和水（如遠離鐵離、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵、屠宰場、染料等），對廠房的設計和裝修，必須請專業(yè)的團隊和公司來設計和施工，如行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)不得相互防礙影響，空氣潔凈級別不同的潔凈室（區(qū)）之間的靜壓差應大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應大于10帕，空氣潔凈度級別進行合理布局，人流、物流走向應當合理，避免交叉污染，注意潔凈室的水池或地漏等。雖然委托專業(yè)公司負責，但整個過程，都需要專業(yè)體系人員進一步把關，避免整改，比如消防、環(huán)評等通不過等。
3、人員配置
建立體系問題，初創(chuàng)團隊到底需要多少人？哪些崗位可以兼任？
必備崗位人員：生產負責人1名、研發(fā)部負責人1名、質量負責人1名、專職檢驗員2名、總經(jīng)理1名；可兼任崗位人員：管理者代表1名，可由質量負責人兼任；采購部負責人1名，可由研發(fā)老大兼任；銷售部負責人1名，可由產品經(jīng)理或總經(jīng)理兼任；行政部負責人1名，也可讓總經(jīng)理兼任；內審員2名，持有內審資格證的即可兼任，但2人不得在同部門；生產人員1名以上；
如此算來十多個崗位，兼任下來，至少應有6人以上，《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》及相關附錄中規(guī)定：“企業(yè)應當配備與生產產品相適應的專業(yè)技術人員、管理人員和操作人員，具有相應的質量檢驗機構或者專職檢驗人員的要求。要求生產負責人與質量負責人不得兼任，專職檢驗員也不要兼任”，雖然明確了三個崗位不得兼任，但也明確提到，應配備相適應的人員，所以還是應當根據(jù)產品配備充足的人員，避免被開出不合格項目。
4、體系認知
對于初創(chuàng)團隊而言，我們應深知：首先，質量管理體系是個系統(tǒng)工作，要有系統(tǒng)的觀念和思維。文件及記錄僅僅是整個系統(tǒng)的一部分，一個子系統(tǒng)而已，此外還有關鍵的管理控制子系統(tǒng)，設計控制子系統(tǒng)，生產制造子系統(tǒng)。需要與公司的培訓系統(tǒng)，績效系統(tǒng)，營銷系統(tǒng)等等結合互動?；诖耍|量管理體系對企業(yè)來說，是企業(yè)多年運行的標準化沉淀產物。其次，符合規(guī)范要求是醫(yī)療器械企業(yè)生存的底線。行業(yè)特殊性，即法規(guī)符合性。以往，只知道要符合法規(guī)，但具體如何符合法規(guī)及指導觀念往往都是比較模糊的。當前法規(guī)的目標是確保質量管理體系的有效性以持續(xù)生產安全有效的醫(yī)療器械產品?；诖耍ㄒ?guī)監(jiān)管并不希望企業(yè)三天兩頭修改技術文件，工藝文件等，而是應保障在當前法規(guī)要求下，可持續(xù)生產安全有效醫(yī)療器械產品。若日常工作中就對法規(guī)要求有所思慮，那么質量管理體系法規(guī)符合性相對是較好的。再者，實施質量管理體系的終極目的，不是為了一張認證證書，而是降低風險。對企業(yè)來說，若證書拿到就萬事大吉，那么企業(yè)發(fā)展必定不會長遠。監(jiān)管部門審核，監(jiān)督，你緊張；第三方審核你也緊張；大客戶來驗廠，估計十之八九你還是會緊張的。與其這樣，還不如老老實實的做好基礎，做好系統(tǒng)管理。更容易達到實施體系的目的：預防為主，降低風險。最后，我想說，沒有繼承，何來沉淀，何來文化。風來了，你是否準備好了？
(三）注冊檢驗
1、法規(guī)背景
《醫(yī)療器械分類界定管理辦法》明確規(guī)定，申請第二類、第三類醫(yī)療器械注冊，應當進行注冊檢驗。醫(yī)療器械檢驗機構應當依據(jù)產品技術要求對相關產品進行注冊檢驗。注冊檢驗樣品的生產應當符合醫(yī)療器械質量管理體系的相關要求，注冊檢驗合格的方可進行臨床試驗或者申請注冊。辦理第一類醫(yī)療器械備案的，備案人可以提交產品自檢報告。
2、注冊檢驗內容
醫(yī)療器械注冊檢驗時檢驗機構（必須是CFDA認可有資質的機構）會依據(jù)企業(yè)所提供給的醫(yī)療器械產品技術要求做相應的檢驗，檢驗內容主要包括安規(guī)性能檢驗，EMC電磁兼容性檢驗（有源產品需要，無源產品不需要），生物相容性檢驗等。
3、檢測周期
2017年3月15日，經(jīng)國務院批準，財政部發(fā)布《關于清理規(guī)范一批行政事業(yè)收費有關政策的通知》（財稅[2017]20號）。通知明確：自2017年4月1日起，包括醫(yī)療器械產品檢驗費在內的多項事業(yè)性收費取消征收，這里包括醫(yī)療器械注冊檢驗收費。
據(jù)統(tǒng)計，CFDA認可的全國醫(yī)療器械檢驗機構共有53家，各醫(yī)療檢驗機構對這一政策事先并無充分預案，但又必須按時執(zhí)行。政策貌似助力行業(yè)發(fā)展，但短期內卻給行業(yè)發(fā)展帶來諸多混亂。企業(yè)送檢就要排長隊，過去60個工作日即可完成的，現(xiàn)在200個工作日也未必能完成。有些機構只接受本省樣品，跨省不接受，因為取消收費以后，經(jīng)費均由本省承擔，沒有充足的資源對外提供服務。當然，CFDA也逐漸意識到當下這種混亂局面，領導非常重視，并委派相關人員深入調研。
針對現(xiàn)狀，企業(yè)能做的就是在產品開發(fā)立項過程中引入專業(yè)法規(guī)人員把關，協(xié)助研發(fā)工程師在設計之處就能明確遵循的標準和法規(guī)要求，降低后期整改難度。并在送檢前的開發(fā)階段做好充分的驗證測試，順利提高檢測通過率。
4、發(fā)展預測
不難發(fā)現(xiàn)，中國的醫(yī)療器械注冊檢驗制度體系正在重構，并逐漸形成如下趨勢：首先，制造商應當注重構建自己的自檢體系。因為放松管制意味著制造商將承擔更多的主體責任；其次，官方的檢驗機構正在重新定位，明確自己新的職責，如繼續(xù)承擔監(jiān)督抽驗的任務，承擔強制性標準實施任務等等；最后，第三方檢驗機構迎來新機遇。第三方檢驗機構一直想在注冊檢驗領域為企業(yè)提供服務。過去沒有機會，現(xiàn)在機會出現(xiàn)了，大量第三方檢測機構未來會有很多的機會參與到整個檢驗體系的構建當中，分得一杯羹。檢驗資源增加了，企業(yè)會有更多的自主選擇權，這是好事。未來檢驗體系的改革一定是有利于產業(yè)發(fā)展的。
(四）臨床評價
1、法規(guī)背景
《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（2015年第14號通告）
《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局/中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）
《關于醫(yī)療器械臨床試驗備案有關事宜的公告》（2015年第87號）
《免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄》（2014年第12號通告）——488個II類產品
《免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄》（2014年第13號通告）——79個III類產品
《第二批免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》（2016年第133號通告）——267個II類（含15個IVD），92個III類產品
《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（2014年第14號的通告）——8個III類產品
《第三批免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》（2017年170號）——116個II類IVD，11個III類產品，37個II類產品
2、臨床評價路徑
臨床評價的三種途徑：對列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》中的產品，有條件的免于臨床試驗；對于同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價；按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》開展臨床試驗；
3、實施建議
產品若不在目錄內，則只能通過臨床試驗或臨床評價兩個途徑。對于新公司首款產品，條件允許的話，建議做臨床試驗。首先，免臨床途徑很難拿到經(jīng)驗數(shù)據(jù)和對比資料的授權；其次，首款產品注冊上市后，其他產品注冊也會很快啟動，便于后續(xù)產品臨床工作開展。關于臨床試驗工作，對于初創(chuàng)團隊而言，建議委托第三方有實力、專業(yè)的CRO團隊，利于更快、更好的推進臨床進度。
(五）產品注冊申報
撰寫準備產品綜述資料、研究資料、生產制造信息 、臨床評價資料、產品風險分析資料、產品技術要求、產品注冊檢驗報告、說明書和標簽樣稿等資料清單，整理遞交CFDA。
(六）生產許可申請
1、法規(guī)背景
《醫(yī)療器械監(jiān)督管理辦法》明確規(guī)定：從事第二類、第三類醫(yī)療器械生產的，生產企業(yè)應當向所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府食品藥品監(jiān)督管理部門申請生產許可并提交其符合本條例規(guī)定條件的證明資料以及所生產醫(yī)療器械的注冊證。受理生產許可申請的食品藥品監(jiān)督管理部門應當自受理之日起30個工作日內對申請資料進行審核，按照國務院食品藥品監(jiān)督管理部門制定的醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范的要求進行核查。對符合規(guī)定條件的，準予許可并發(fā)給醫(yī)療器械生產許可證；對不符合規(guī)定條件的，不予許可并書面說明理由。
根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)，醫(yī)療器械先注冊后許可。所以新辦企業(yè)會面臨一個特殊時期，拿到注冊證不能馬上銷售，需要申請“生產許可證”。以江蘇省為例，2014年12月22日，JSFDA發(fā)布《關于明確江蘇省第二類、第三類醫(yī)療器械生產企業(yè)注冊與生產許可環(huán)節(jié)質量管理體系現(xiàn)場核查相關事宜的通知》（蘇食藥監(jiān)械管〔2014〕369號），通知明確：為減少重復現(xiàn)場考核、提高工作效率，第二類和第三類醫(yī)療器械首次注冊的現(xiàn)場考核與生產許可環(huán)節(jié)質量管理體系現(xiàn)場考核，原則上合并進行。因此，對于新設企業(yè)首款產品而言，產品注冊證和生產許可證基本可以同步拿到。
2、申請周期
生產許可申請，法規(guī)規(guī)定為30個工作日，即1個月的時間。若現(xiàn)場審核無重大缺陷，并整改順利，基本上2-3個月即可拿到生產許可證。在此階段，公司可提前預熱，做好市場推廣，參展試用，但切記不可銷售。所以，在申請生產許可期間，公司基本上全部流程、文件都已形成，人員也已全部到位。萬事具備，只欠生產許可證。
3、生產許可證與注冊證差異
（1）醫(yī)療器械產品注冊證
醫(yī)療器械產品注冊證是醫(yī)療器械產品上市銷售的合格證明。第一類醫(yī)療器械產品備案，向市級食品藥品監(jiān)督管理局提交備案資料。第二類醫(yī)療器械產品注冊，向所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門提交注冊申請資料。第三類醫(yī)療器械產品注冊，注冊申請人應當向國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）提交注冊申請資料。
（2）醫(yī)療器械生產許可證
醫(yī)療器械生產許可證是醫(yī)療器械生產企業(yè)獲得醫(yī)療器械產品生產的資質證明。從事第一類醫(yī)療器械生產的，向市食品藥品監(jiān)督管理局備案。從事第二類、第三類醫(yī)療器械生產的，省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局申請生產許可并提交相應的證明資料以及所生產醫(yī)療器械的注冊證。
02 費用預算與流程
產品注冊過程中，初創(chuàng)團隊最關心的就是費用及時間。以下為詳細流程表，涉及每個階段時限和費用。
(一）費用
對于資金投入，并未嚴格細化。但可粗算下：工商注冊費用可忽略不計；研發(fā)投入需結合具體產品和團隊，難以預估。但以5人的研發(fā)團隊計算，人力資源成本約100萬/年。廠房建立涉及廠房裝修和后期體系建設。廠房裝修和租賃費用，以1000平米計算，裝修約200萬人民幣。租金按照30元/平米/月計算，一年就是36萬，加上水電物業(yè)將近50萬。質量體系建設是個系統(tǒng)工作，涉及產品的全生命周期，費用簡單預估50萬左右。注冊檢測不收費，若產品免臨床也不產生費用，做臨床的話根據(jù)產品而定，十幾萬至幾千萬都有可能。國產III類產品首次注冊費用為15.36萬，II類產品首次注冊費用則由各省級價格、財政部門制定。以江蘇省為例，II類產品首次注冊費用8.45萬元。小微企業(yè)提出的第二類醫(yī)療器械產品首次注冊申請，可免收首次注冊費。
(二）時間
時間方面，我們也可簡單粗算：廠房選址按照3個月計算，公司注冊耗時30個工作日左右；廠房裝修需3個月左右；若產品研發(fā)結束，已基本定型，可直接啟動注冊檢驗工作。無不合格項目修復或整改補檢，可按照150個工作日計算；若產品免臨床則相對簡單，做臨床的話則需根據(jù)產品而定，3個月至一兩年都是有可能的。資料準備充分后遞交CFDA受理，技術審評中心排隊審評并補正，預計耗時180個工作日。審評通過即可開展體系考核，若無重大缺陷項目，30個工作日后即可取得產品注冊證。II類和III類產品耗時差異主要體現(xiàn)在臨床方面，注冊檢驗和審評階段差異其實并不大。簡單算來，除去前期的準備階段，產品注冊耗時約：360工作日+臨床試驗時間。