醫(yī)用低溫保存箱注冊技術審查指導原則
本指導原則旨在指導注冊申請人對第二類醫(yī)用低溫保存箱產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導原則是對醫(yī)用低溫保存箱的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
本指導原則所指的醫(yī)用低溫保存箱是一個具有適當容積和裝置的絕熱箱，箱內溫度可控制在-25℃～-164℃溫度區(qū)間內，用消耗電能的手段來制冷，具有一個或多個間室。
本指導原則僅適用于采用蒸汽壓縮式制冷的醫(yī)用低溫保存箱。
處于其他溫度范圍的醫(yī)用低溫儲存設備可參考本指導原則。
根據(jù)新《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號），分類編碼為22（臨床檢驗器械）—15（檢驗及其他輔助設備）—04（低溫儲存設備）。
二、技術審查要點
（一）產(chǎn)品名稱要求
產(chǎn)品的命名應采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱，或以產(chǎn)品結構、控制方式為依據(jù)命名，應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的要求。
建議使用的名稱有：低溫保存箱、醫(yī)用低溫保存箱、醫(yī)用冷凍箱等。
（二）產(chǎn)品的結構和組成
醫(yī)用低溫保存箱按門或蓋的打開形式可分為頂開式（臥式）和直立式（立式）。
醫(yī)用低溫保存箱一般由圍護結構、制冷系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)（可選配）及相關附件組成。不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品，在結構上存在一定差異，可不完全與本部分描述一致。
1.圍護結構用于醫(yī)用低溫保存箱的存儲空間結構的組成及保溫。
2.制冷系統(tǒng)用于實現(xiàn)熱量的轉移，使存儲空間內維持所需求的溫度環(huán)境。
3.控制系統(tǒng)（可包括相應軟件及獨立電源部分等）用于溫度等參數(shù)的監(jiān)控及供電。
4.數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)（可選配）用于箱內溫度或存儲樣品信息等的記錄，包括打印機、溫度記錄儀、電子存儲設備等。
5.附件一般包括容器和擱架，也包括需用人工取出的盛物盤等。
（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理
1.產(chǎn)品以消耗電能的手段實現(xiàn)熱量的轉移，從而主動制造出所需的低溫環(huán)境。
蒸汽壓縮式制冷是指液態(tài)制冷劑在蒸發(fā)器中汽化變成氣態(tài)制冷劑進入壓縮機，被壓縮成高溫高壓的氣體，然后排放到冷凝器中，在冷凝器的作用下，氣態(tài)制冷劑被冷卻成高壓的液體，然后進入節(jié)流裝置（常見的有毛細管和膨脹閥），被節(jié)流的液態(tài)制冷劑的壓力和溫度再次降低，液態(tài)制冷劑進入蒸發(fā)器后，會再次汽化吸熱，周而復始達到制冷效果。
圖1 工作原理示意圖
2.因該產(chǎn)品為非治療類醫(yī)療器械，故本指導原則不包含產(chǎn)品作用機理的內容。
（四）注冊單元劃分的原則和實例
注冊單元劃分一般以產(chǎn)品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。
原則上該指導原則涵蓋的產(chǎn)品可劃分為同一個注冊單元。
（五）產(chǎn)品適用的相關標準
目前與產(chǎn)品相關的國家標準、行業(yè)標準列舉如下：
表1 相關產(chǎn)品標準
GB/T 191—2008 | 包裝儲運圖示標志 |
GB 4706.13—2014 | 家用和類似用途電器的安全 制冷器具冰淇淋機和制冰機的特殊要求 |
GB 4793.1—2007 | 測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第1部分：通用要求 |
GB/T 14710—2009 | 醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗方法 |
GB/T 18268.1—2010 | 測量、控制和實驗室用的電設備 電磁兼容性要求 第1部分：通用要求 |
GB/T 20154—2014 | 低溫保存箱 |
YY/T 0316—2016 | 醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用 |
YY 0466.1—2016 | 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求 |
上述標準包括了產(chǎn)品經(jīng)常涉及的標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。
產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產(chǎn)品技術要求時與產(chǎn)品相關的國家標準、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多、內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。
如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。
（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途、禁忌癥
用于提供低溫冷凍環(huán)境，供醫(yī)療機構儲存血漿等樣本。
產(chǎn)品無絕對禁忌癥。
（七）產(chǎn)品研究要求
1.產(chǎn)品性能研究
應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容）以及與質量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。
研究資料中，需對醫(yī)用低溫保存箱產(chǎn)品所采用的制冷原理進行詳細描述，寫明制冷原理類型，如單級制冷系統(tǒng)、雙級或多級復疊制冷系統(tǒng)，應列明工作原理框圖，并提供詳細的解釋說明。需要對制冷系統(tǒng)所使用的制冷劑組分進行描述，應列明制冷劑制冷循環(huán)圖、壓焓圖，并提供詳細的解釋說明。應對預期冷凍的樣本提供相應的描述及驗證資料。
2.消毒工藝研究
應當明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法的確定依據(jù)及必要的驗證資料。
3.產(chǎn)品有效期和包裝研究
因各生產(chǎn)企業(yè)采用的原材料不同，同時考慮到使用頻次的不同及一些不可預期的因素，產(chǎn)品的實際有效期會不同。應對產(chǎn)品有效期進行研究驗證。
產(chǎn)品經(jīng)環(huán)境試驗和模擬運輸試驗驗證，包裝應符合運輸和貯存的要求。
4.軟件研究
參見《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）的相關要求。
對于具有網(wǎng)絡連接功能以進行電子數(shù)據(jù)交換或遠程監(jiān)測的產(chǎn)品，還應當按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第13號）單獨提交一份網(wǎng)絡安全描述文檔。
5.其他資料
證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。
（八）產(chǎn)品的主要風險
1.醫(yī)用低溫保存箱的風險分析資料應符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：
（1）識別醫(yī)療器械與安全有關特性的問題，可參考YY/T 0316—2016的附錄C。
（2）危險（源）、可預見的事件序列和危險情況，可參考YY/T 0316—2016的附錄E、I。
（3）風險可接受準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產(chǎn)生。
（4）風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受評價，可參考YY/T 0316—2016的附錄F、G、J。
2.根據(jù)YY/T 0316—2016的附錄E，列舉了醫(yī)用低溫保存箱產(chǎn)品可能涉及的危險（源）（見表2），企業(yè)還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。
表2 產(chǎn)品主要危險（源）、可預見的事件序列和
可能發(fā)生的傷害之間的關系
危險（源） | 可預見的事件序列 | 傷害 |
電能 | 保護接地阻抗、可觸及部分的接觸電壓、電介質強度不符合要求； 機器外殼的防護罩封閉不良；不適當?shù)墓╇婋妷?；電磁兼容性能不符合要求?/span> | 嚴重時導致操作人員觸電死亡； 影響其他設備的正常運轉，導致人體傷害。 |
熱能 | 操作人員不戴手套到箱內存放或取出樣品。 | 可能造成操作人員凍傷。 |
機械 | 設備外殼粗糙、有毛刺；設備沒有足夠的外殼機械強度和剛度；機械穩(wěn)定性不夠。 | 導致操作人員碰傷、擠傷、劃傷等傷害。 |
噪聲 | 系統(tǒng)管路互碰或運動部件損壞；壓縮機噪聲。 | 噪聲污染。 |
化學物質 | 使用不適當?shù)谋夭牧希恍铍姵剡_到壽命隨意丟棄。 | 污染環(huán)境。 |
功能 | 制冷劑泄露、密封不良；軟件失效；實際儲存溫度與顯示板溫度不符、故障提示異常。 | 產(chǎn)品達不到預期使用溫度，保存的產(chǎn)品失效。 |
人為因素 | 操作人員使用不當；軟件被誤操作、長時間打開門或蓋以及忘記關門或蓋。 | 保存產(chǎn)品的質量受到影響。 |
隨機信息 | 外部和內部標記不全面、標記不正確或不能夠清楚易認，標記位置不恰當，以及標記不能夠永久貼牢；說明書缺少必要的警告說明和詳細的使用方法；缺少詳細的日常使用維護規(guī)范；說明書中有關維護、保養(yǎng)等內容不明確。如：預防性檢查、保養(yǎng)以及保養(yǎng)周期等；對設備的使用壽命或終止使用的條件沒有明確規(guī)定。 | 保存產(chǎn)品的質量受到影響。 |
（九）產(chǎn)品技術要求應包括的主要性能指標
對產(chǎn)品的主要性能指標的審查，可以通過對檢驗報告內容的審查來評價是否達到了要求，檢驗報告的內容是否齊全又可以通過對產(chǎn)品技術要求的內容是否齊全來進行審查。因此產(chǎn)品技術要求的審查是產(chǎn)品主要技術性能指標審查中最重要的環(huán)節(jié)之一。
可以通過是否具有以下主要內容來進行審評。
1.規(guī)格型號
醫(yī)用低溫保存箱可按預期用途、結構組成、總有效容積、特性點溫度等分為不同規(guī)格型號，可參照GB/T 20154—2014的規(guī)定，如：DW—86L370表示—86℃、立式、總有效容積為370L的低溫保存箱。
2.軟件信息
需對軟件名稱、型號規(guī)格、發(fā)布版本、完整版本命名規(guī)則作出規(guī)定。
3.一般性能
應符合GB/T 20154—2014的技術要求。
應對附件制定相應要求，如容器、擱架、需用人工取出的盛物盤、溫度傳感器等。
軟件功能應符合說明書及軟件描述文檔中的功能描述。
若產(chǎn)品具有用以進行電子數(shù)據(jù)交換或遠程監(jiān)測的網(wǎng)絡連接功能，應制定相應要求。
超出本指導原則溫度范圍的醫(yī)用低溫保存箱可參考上述條款制定性能要求。
4.安全性能
應符合GB 4793.1—2007的要求，并以附錄形式列明醫(yī)用實驗室用電氣設備基本安全特征（無需編寫詳細的電氣安全附錄）。如需編寫詳細的電氣安全附錄，建議注明適用項目及不適用項目理由。
5.電磁兼容
應符合GB/T 18268.1—2010的要求。
6.環(huán)境試驗
應符合GB/T 14710—2009的要求。
應逐項審查上述要求和檢驗結果是否符合規(guī)定。
（十）同一注冊單元內注冊檢驗代表產(chǎn)品確定原則和實例
注冊檢驗代表產(chǎn)品應是同一注冊單元內能夠代表本單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，應充分考慮產(chǎn)品功能、結構組成、控制方式及產(chǎn)品其他風險等方面。
注冊單元內各型號的主要安全指標、性能指標不能被代表型號全部涵蓋時，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產(chǎn)品作為代表產(chǎn)品，同時還應考慮其他型號中未被代表型號所涵蓋的安全指標及性能指標。
該產(chǎn)品代表型號的選擇應著重考慮以下因素：結構組成（如立式和臥式）、特性點溫度、有效容積、制冷原理類型、關鍵元器件（如壓縮機）等。
此外，產(chǎn)品在實施GB 4793.1—2007檢驗時，應按照GB/T 18268.1—2010的要求實施電磁兼容檢驗。醫(yī)療器械檢驗機構對涉及電磁兼容性能的檢驗出具檢驗報告，對于檢驗過程中發(fā)現(xiàn)的重大問題，如基本性能判據(jù)、型號覆蓋等問題，應在檢驗報告?zhèn)渥⒅性敿気d明有關問題并注明自身意見，以供技術審查部門參考。電磁兼容檢驗引起產(chǎn)品電氣安全發(fā)生變化的應重新對電氣安全進行檢驗。
（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關要求
應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。
本類產(chǎn)品的關鍵過程一般包括發(fā)泡、焊接、抽空、灌注、檢漏、產(chǎn)品測試檢驗等。但當上述過程中的一個或多個通過外包的方式來實現(xiàn)時，生產(chǎn)企業(yè)應對外包過程實施有效控制。
有多個研制、生產(chǎn)場地，應當分別明確每個研制、生產(chǎn)場地的生產(chǎn)制造和檢驗等具體情況。
（十二）產(chǎn)品的臨床評價細化要求
1.若注冊申報產(chǎn)品符合《免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號，以下簡稱《目錄》）中“醫(yī)用低溫冰箱”的描述，則注冊申請時應提交以下臨床評價資料：
（1）提交申報產(chǎn)品相關信息與《目錄》所述內容的比對資料，證明兩者具有等同性。
（2）提交申報產(chǎn)品與國內已上市同品種醫(yī)療器械的比對說明，比對內容包括基本原理、所用材料、結構組成、性能指標、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。
2.超出《目錄》中所述的溫度范圍的產(chǎn)品，可通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，并按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）中相關要求提交臨床評價資料?；虬凑铡夺t(yī)療器械臨床評價技術指導原則》和《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局和國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）的要求提交臨床試驗資料。
（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄
該產(chǎn)品在上市后使用中出現(xiàn)的可疑不良事件主要有：箱門密封性不好、密封條老化；壓縮機、控溫器故障；制冷劑泄漏等。
（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求
產(chǎn)品說明書一般包括使用說明書和技術說明書，兩者可合并。說明書、標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求，并參照GB/T 20154—2014和相應國家標準、行業(yè)標準的要求進行編寫。還應關注以下內容：
1.產(chǎn)品適用范圍、主要性能指標、軟件發(fā)布版本。
2.關于制冷原理的說明、銘牌和圖示。
3.關于產(chǎn)品安裝的說明。
4.對于產(chǎn)品使用方法、產(chǎn)品壽命、維護保養(yǎng)等情況的說明。
5.對于電磁兼容所聲稱的有關內容（預期場所、類別等）。
6.對于安全性方面的注意事項，包括涉及低溫的潛在風險及安全措施。
7.提示不要超出產(chǎn)品適用范圍使用。
8.警示性說明，如：不用于爆炸性環(huán)境，不可用于儲存可燃性物品。
9.關于提醒使用者對冷凍效果進行驗證的警示說明。
10.提示使用者對冷凍效果進行監(jiān)測。
11.常見故障及排除方法。
12.清潔/消毒方式。
13.制冷劑的種類和用量，若使用碳氫制冷劑，其單系統(tǒng)用量必須符合安全用量標準，具體參見GB 4706.13—2014中22.106的要求。
三、審查關注點
（一）產(chǎn)品電氣安全、電磁兼容和主要性能指標是否執(zhí)行了國家和行業(yè)的強制性標準，是否引用了適用的推薦性標準。
（二）產(chǎn)品的主要風險是否已經(jīng)列舉，并通過風險控制措施使產(chǎn)品的風險在合理可接受的水平之內。
（三）臨床評價資料是否按照法規(guī)要求提供。
（四）說明書是否符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及相關國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定。必須告知用戶的信息是否完整。說明書中建議提供突發(fā)事項的應急預案，如長時間斷電等情況。因注冊申請人在對適用范圍內所包含物品進行冷凍效果驗證時不可能涵蓋臨床層面所有可能因素，故在說明書中應提示使用者在使用前對冷凍效果進行相應驗證，并對其冷凍效果進行實時監(jiān)測。
（五）說明書、標簽必須標明制冷劑的種類和用量，若使用碳氫制冷劑，其單系統(tǒng)用量必須符合安全用量標準，具體參見GB 4706.13—2014中22.106的要求。
四、編寫單位
山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心。