2019年11月4日，國家藥監(jiān)總局醫(yī)療器械注冊審評中心發(fā)布關(guān)于公開征求《血液透析設(shè)備注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知，面向公眾公開征求意見。
引言：2019年11月4日，國家藥監(jiān)總局醫(yī)療器械注冊審評中心發(fā)布關(guān)于公開征求《血液透析設(shè)備注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知，面向公眾公開征求意見。
各有關(guān)單位：
為規(guī)范3D打印脊柱融合器產(chǎn)品的注冊申報(bào)和技術(shù)審評，提高技術(shù)審評工作效率，統(tǒng)一審評尺度，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心2019年度醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，我中心組織起草了《3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。經(jīng)文獻(xiàn)匯集、調(diào)研討論，形成征求意見稿（附件1）。
為使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)合理性及實(shí)際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出意見或建議，推動(dòng)指導(dǎo)原則的豐富和完善。
請將意見或建議填寫至反饋意見表（附件2）以電子郵件的形式于2019年11月30日前反饋我中心審評四部。
聯(lián)系人：翟豹 張家振
電話： 010-86452828、010-86452803
電子郵箱：zhaibao@cmde.org.cn，zhangjz@cmde.org.cn
附件：1. 3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
2. 3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）反饋意見表
國家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2019年11月4日
附件：
3D打印脊柱融合器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人對3D打?。ㄏ路Q：增材制造）脊柱融合器產(chǎn)品注冊申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時(shí)有助于審評機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。
本指導(dǎo)原則是對增材制造脊柱融合器產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的一般性的原則要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于脊柱融合器，通常采用TC4或TC4 ELI鈦合金粉末激光或者電子束熔融等增材制造工藝制造。本指導(dǎo)原則不包括對特殊設(shè)計(jì)的產(chǎn)品如自穩(wěn)定型、可撐開型、分體組合式等椎間融合器的要求，但適用部分可以參考本指導(dǎo)原則中相應(yīng)的技術(shù)內(nèi)容。
二、技術(shù)審查要點(diǎn)
（一）產(chǎn)品名稱的要求
符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（總局令第19號）相關(guān)要求，可以根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況，增加表征具體材料和熱源的特征詞。
（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成
應(yīng)描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用，應(yīng)明確材料的化學(xué)名稱、牌號及符合標(biāo)準(zhǔn)。
產(chǎn)品通常為單一組件，由TC4或TC4 ELI鈦合金粉末通過激光或電子束在粉末床中熔融逐層制造，可實(shí)現(xiàn)脊柱融合器實(shí)體加強(qiáng)結(jié)構(gòu)與上下終板表面三維多孔結(jié)構(gòu)的一體化制造。
型號規(guī)格中應(yīng)描述產(chǎn)品各型號的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和公差。明確型號規(guī)格的劃分原則，例如脊柱融合器的高度、長度、寬度和傾角等尺寸信息。
（三）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理
通過增材制造技術(shù)制造的脊柱融合器，提供了椎體間的穩(wěn)定支撐，維持椎間隙高度，其上下終板表面具有三維多孔結(jié)構(gòu)，可以促進(jìn)椎體融合。
（四）注冊單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例
該類產(chǎn)品一般由激光或者電子束熔融等技術(shù)進(jìn)行制備，申報(bào)產(chǎn)品主要組成部分的增材制造材料、工藝、關(guān)鍵性能指標(biāo)、適用范圍不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。還應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的相關(guān)要求。
（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)
包括但不僅限于以下標(biāo)準(zhǔn)：
GB/T 228.1金屬材料 拉伸試驗(yàn) 第1部分 室溫試驗(yàn)方法
GB/T 10610 產(chǎn)品幾何技術(shù)規(guī)范(GPS) 表面結(jié)構(gòu) 輪廓法 評定表面結(jié)構(gòu)的規(guī)則和方法
GB/T 5168 α-β鈦合金高低倍組織檢驗(yàn)方法
GB/T 4698 (所有部分) 海綿鈦、鈦及鈦合金化學(xué)分析方法
GB/T 13810 外科植入物用鈦及鈦合金加工材
GB/T 33582-2017 機(jī)械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學(xué)分析通用原則
GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測方法
YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用
YY/T 1427-2016外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕試驗(yàn)的測試溶液和條件
YY/T 1552-2017外科植入物 評價(jià)金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法
GB/T 14233.1醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法
GB/T 14233.2醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法
GB/T 16886.1醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)
GB/T 35021 增材制造 工藝分類及原材料
GB/T 35351 增材制造 術(shù)語
GB/T 36984外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測方法
YY/T 1502 脊柱植入物 椎間融合器
YY/T 0343 外科金屬植入物液體滲透檢驗(yàn)
YY/T 0640 無源外科植入物 通用要求
YY/T 0466.1 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求
YY/T 0959 脊柱植入物 椎間融合器力學(xué)性能試驗(yàn)方法
YY/T 0960 脊柱植入物 椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗(yàn)方法
GB 18278系列標(biāo)準(zhǔn)
GB 18279 系列標(biāo)準(zhǔn)
GB 18280 系列標(biāo)準(zhǔn)
WS310.2-2016《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》
ASTM F2077 Test Methods for Intervertebral Body Fusion Devices
ASTM F2267 Standard Test Method for Measuring Load Induced Subsidence of Intervertebral Body Fusion Device Under Static Axial Compression
ASTM F2119 Standard Test Method for Evaluation of MR Image Artifacts from Passive Implants
ASTM F2182 Standard Test Method for Measurement of Radio Frequency Induced Heating Near Passive Implants During Magnetic Resonance Imaging
ASTM F2213 Standard Test Method for Measurement of Magnetically Induced Torque on Medical Devices in the Magnetic Resonance Environment
ISO 17296-2:2015 Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock
ISO 17296-3:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods
ISO 17296-4:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing
ISO 19227：2018 Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements
ASTM WK60265 New Guide for Assessing the Removal of Additive Manufacturing Residues in Medical Devices Fabricated by Powder Bed Fusion
ASTM F3122-14 Standard Guide for Evaluating Mechanical Properties of Metal Materials Made via additive manufacturing process
ISO/ASTM 52921:2013 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies
ISO/ASTM52915:2016 Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2
ISO/ASTM 52901:2017 Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts
ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing -- General principles – Terminology
ISO/ASTM 52910:2018 Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations
ASTM F2924-12 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion
ASTM F3001-14 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) with Powder Bed Fusion
ASTM F3091/F3091M-14 Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials
ASTM F3049-14 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes
FDA-2016-D-1210 Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途
該產(chǎn)品與脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)配合使用，用于頸椎、胸腰椎融合手術(shù)時(shí)提供椎體間的穩(wěn)定支撐，維持椎間隙高度，促進(jìn)椎體融合。
（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)
根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過程、后處理、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)植入過程的危險(xiǎn)（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險(xiǎn)（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設(shè)計(jì)、制造、出廠后流通和臨床應(yīng)用的相關(guān)信息。
風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)匯總表。
（八）產(chǎn)品的研究要求
1.原材料質(zhì)控要求
對于合金粉末材料應(yīng)該提供詳細(xì)的材質(zhì)單，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性等，并應(yīng)明確其所符合的標(biāo)準(zhǔn)。若原材料外購，需明確原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷關(guān)系證明文件（供銷協(xié)議）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證報(bào)告。
企業(yè)應(yīng)對粉末可回收次數(shù)、篩分方法、新舊粉末混合比例（如適合）等進(jìn)行規(guī)定，并提供粉末回收情況對打印過程和產(chǎn)品相關(guān)性能影響的驗(yàn)證資料。
2．關(guān)于多孔部分最小結(jié)構(gòu)單元
應(yīng)提供產(chǎn)品打印最小結(jié)構(gòu)單元的選擇和設(shè)定依據(jù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等的質(zhì)控范圍和確定依據(jù)。
3. 理化性能研究及缺陷控制
明確增材制造的終產(chǎn)品化學(xué)成分、顯微組織及符合標(biāo)準(zhǔn)，說明其與打印方向、打印位置等之間的關(guān)系。
產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)、實(shí)體結(jié)構(gòu)的力學(xué)性能可分別通過同工藝樣塊或試棒進(jìn)行研究，應(yīng)考慮增材制造后不同結(jié)構(gòu)的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能等。不同結(jié)構(gòu)的靜態(tài)強(qiáng)度、疲勞強(qiáng)度、彈性模量、彈塑性應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系等，可為產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和有限元分析過程提供依據(jù)。
采用合適的手段對內(nèi)部結(jié)構(gòu)的缺陷進(jìn)行監(jiān)測，如絲徑斷裂、閉孔等，并制定可接受依據(jù)。
4. 產(chǎn)品的金屬離子析出研究
增材制造過程中，粉體經(jīng)逐層堆疊、高能束加熱、快速凝固等過程，如工藝參數(shù)及后處理不當(dāng)，產(chǎn)品較塑形加工材存在組織不均勻性及殘余應(yīng)力等不利因素，可能引起產(chǎn)品的耐腐蝕性能下降，加之多孔結(jié)構(gòu)表面積的增大，可能導(dǎo)致析出的合金元素離子濃度增高。建議針對產(chǎn)品的耐腐蝕性能及離子析出行為進(jìn)行研究，應(yīng)明確引用的標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)介質(zhì)、溫度等，并對其可接受性進(jìn)行論證，應(yīng)考量表面積大小、孔隙率、打印方向、位置、新舊粉末混合等因素對結(jié)果的影響，選取最差情況進(jìn)行試驗(yàn)。
5. 產(chǎn)品的機(jī)械性能
最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測試、產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征和有限元模擬等生物力學(xué)分析。如必要時(shí)，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù)。
（1）3D打印脊柱融合器的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)試驗(yàn)
建議按照YY/T 0959標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能試驗(yàn)，頸椎融合器提供包括壓縮、剪切和扭轉(zhuǎn)的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)和沉陷測試報(bào)告，胸腰椎融合器提供包括壓縮、剪切的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)和沉陷測試報(bào)告。測試報(bào)告應(yīng)包含測試樣品信息、設(shè)備型號、工裝材質(zhì)、加載方式、椎間盤高度、實(shí)際試驗(yàn)圖片、各個(gè)樣品動(dòng)靜態(tài)測試載荷位移曲線、數(shù)據(jù)處理、樣品失效模式等相應(yīng)信息。請考慮不同型號規(guī)格融合器的植骨區(qū)尺寸、側(cè)孔尺寸、傾角、長度、寬度和高度等因素，分別選取頸椎和胸腰椎融合器的最差情況進(jìn)行上述試驗(yàn)，并提供選擇依據(jù)。如果采用有限元分析法，請?zhí)峁┯邢拊治鰣?bào)告，包含模擬力學(xué)試驗(yàn)加載條件，提供網(wǎng)格劃分、邊界條件、收斂性、應(yīng)力應(yīng)變云圖等信息，根據(jù)結(jié)果分析論證產(chǎn)品型號規(guī)格最差情況選擇的合理性。請分別提供頸椎和腰椎融合器產(chǎn)品的力學(xué)性能試驗(yàn)結(jié)果在臨床應(yīng)用中可接受的依據(jù)，對申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的力學(xué)性能差異，需分析論證可接受性。
（2）3D打印脊柱融合器的靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗(yàn)
建議按照YY/T 0960規(guī)定的試驗(yàn)方法評價(jià)3D打印脊柱融合器在靜態(tài)軸向壓縮載荷下的沉陷傾向。通過測試獲得的融合器剛度Kd和系統(tǒng)剛度Ks用以計(jì)算聚氨酯泡沫塊Kp，反映椎間融合器沉陷或嵌入到椎體終板的傾向，Kp值小，說明融合器發(fā)生沉陷的傾向大，反之，說明融合器發(fā)生沉陷的傾向小。
（3）3D打印脊柱融合器的抗沖擊性能
考慮3D打印脊柱融合器在打入椎體間隙時(shí)可能由于沖擊載荷而發(fā)生斷裂的風(fēng)險(xiǎn)，建議結(jié)合椎間融合器結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（多孔結(jié)構(gòu)和實(shí)體結(jié)構(gòu)）、持取器與融合器的機(jī)械配合設(shè)計(jì)、不同植入椎間隙的阻力等因素，提供3D打印脊柱融合器的抗沖擊性能研究資料。
6.生物相容性
申報(bào)產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品耐腐蝕性和金屬離子析出行為研究，按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行必要的生物相容性試驗(yàn)。
7.熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素
考慮增材制造工藝中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及粉末的脫落以及細(xì)菌尸體的殘留，需要針對熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行驗(yàn)證。
8．MRI相容性測試
如申請人對申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行了MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)根據(jù)研究報(bào)告，列出MRI試驗(yàn)設(shè)備、磁場強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力及偽影評估結(jié)果。如申請人未對申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在磁共振(MRI)環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測試評估。并在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。
9. 清洗和滅菌
清洗工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇最差情況，如清洗工藝驗(yàn)證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗(yàn)證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負(fù)載的因素。論證清洗驗(yàn)證方法的有效性，必要時(shí)應(yīng)采用破壞性試驗(yàn)對其清洗方法進(jìn)行驗(yàn)證。考慮到增材制造工藝的復(fù)雜性，其多孔結(jié)構(gòu)的清洗工藝驗(yàn)證應(yīng)由申請人完成。
對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗(yàn)證報(bào)告，具體可參考GB 18278系列標(biāo)準(zhǔn)。
對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應(yīng)明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，建議根據(jù)WS310.2-2016《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》。采用其他滅菌方法的應(yīng)提供方法合理性論證和工藝確認(rèn)及過程控制報(bào)告。
10. 產(chǎn)品有效期和包裝
申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)參照現(xiàn)行有效的《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證資料。貨架有效期驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中應(yīng)明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)。老化試驗(yàn)后需要對包裝完整性和包裝強(qiáng)度的評價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)取Ｈ羯暾埲颂峁┢渌t(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證資料，則應(yīng)提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗(yàn)證資料。
對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請人在申報(bào)產(chǎn)品注冊時(shí)應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告及內(nèi)包裝材料信息。
11.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：
產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)特征對骨長入效果的影響，可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，如無法通過與已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行等同性論證，應(yīng)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明該多孔結(jié)構(gòu)對骨生長的效果，應(yīng)關(guān)注植入后新骨形成、界面結(jié)合情況、骨長入深度、骨長入時(shí)間、局部組織反應(yīng)的評價(jià)等。
（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)
產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》進(jìn)行編寫。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。3D打印脊柱融合器產(chǎn)品應(yīng)同時(shí)參考《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和YY/T 1502的相關(guān)要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。
產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對終產(chǎn)品制定（限于產(chǎn)品尺寸無法取樣檢測的情形，可考慮同工藝樣塊或試棒），且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)和/或強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號和年代號。
3D打印脊柱融合器產(chǎn)品應(yīng)考慮下列性能要求，必需時(shí)可對半成品規(guī)定性能要求：
1）產(chǎn)品材料的化學(xué)成分、顯微組織和力學(xué)性能應(yīng)符合申報(bào)材料的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
對于不同的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、不同增材制造工藝下的產(chǎn)品，均須對其進(jìn)行力學(xué)性能的測試。若打印設(shè)備及參數(shù)（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等）對力學(xué)性能有影響，應(yīng)分別制定性能指標(biāo)。
2）產(chǎn)品表面質(zhì)量
產(chǎn)品的表面質(zhì)量應(yīng)考慮其臨床置換要求滿足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織。多孔結(jié)構(gòu)的表面質(zhì)量應(yīng)考慮骨長入的性能。
外觀和表面缺陷應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。還應(yīng)對其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進(jìn)行檢查，不應(yīng)出現(xiàn)未熔合、層間結(jié)合不良等缺陷。
3）尺寸及公差
產(chǎn)品尺寸標(biāo)注需明確脊柱融合器的長度、寬度、高度和傾角。
4）脊柱融合器外表面多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)厚度等。
5）產(chǎn)品的力學(xué)性能要求
產(chǎn)品需明確壓縮剛度的性能指標(biāo)，頸椎和胸腰椎融合器需分別規(guī)定。
6）產(chǎn)品的無菌檢測。
應(yīng)確認(rèn)滅菌方法和工藝不改變產(chǎn)品的物理性能和化學(xué)成份。無菌檢測按GB/T 14233.2和中華人民共和國藥典無菌檢查法規(guī)定進(jìn)行。
（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例
同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。
（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求
詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。對增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗(yàn)證過程，如設(shè)計(jì)軟件、打印設(shè)備、打印工藝、后處理工藝、清洗工藝等方面進(jìn)行控制。
1. 增材制造軟件、設(shè)備和材料
1.1設(shè)計(jì)與軟件
論證患者影像數(shù)據(jù)采集、處理、傳輸、三維建模、性能預(yù)測（如力學(xué)分析）相關(guān)軟件的兼容性、容錯(cuò)及可重復(fù)性、數(shù)據(jù)正確性和完整性，確保實(shí)現(xiàn)預(yù)期性能。應(yīng)當(dāng)明確所使用軟件名稱和版本號。當(dāng)軟件需要更新及升級時(shí)，也必須進(jìn)行再次確認(rèn)。
1.2設(shè)備
建立完善的設(shè)備安全確認(rèn)、操作確認(rèn)、性能確認(rèn)等制度，確保符合要求的設(shè)備在合格的環(huán)境中被正確的使用。定期對設(shè)備的控制程序進(jìn)行驗(yàn)證，闡述控制程序的驗(yàn)證方法，避免控制程序的錯(cuò)誤而引起的不良后果。若設(shè)備的控制程序更新或升級，應(yīng)及時(shí)確認(rèn)。
1.3材料
明確原材料和加工助劑的信息，包括材料或化學(xué)信息（通用名稱、化學(xué)名稱、商品名稱、材料供應(yīng)商等），以及材料參數(shù)和包含測試方法的材料分析證書，建立對其原材料化學(xué)成分的檢驗(yàn)方法。
2．打印工藝驗(yàn)證
根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途，明確3D打印艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數(shù)，并論證合理性。同時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備的穩(wěn)定性。應(yīng)針對選用的增材制造工藝及工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，，證明滿足預(yù)期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化，應(yīng)論證其性能不低于原有要求。
研究下列參數(shù)對產(chǎn)品或組件的影像，包括器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等。
3. 后處理方法以及驗(yàn)證
后處理可能包括機(jī)加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應(yīng)評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。
4. 清洗工藝驗(yàn)證
明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。
對生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性評價(jià)報(bào)告。
5. 注冊申請人應(yīng)提交研制、生產(chǎn)場地的相關(guān)信息，如：場地平面圖。如有多個(gè)研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。
（十二）產(chǎn)品的臨床評價(jià)要求
按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價(jià)資料。進(jìn)口醫(yī)療器械還應(yīng)提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時(shí)的臨床評價(jià)資料。申請人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)注冊的，還應(yīng)滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。臨床試驗(yàn)參照《椎間融合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》, 主要評價(jià)指標(biāo)以影像學(xué)終點(diǎn)為主要評價(jià)指標(biāo)，充分考量脊柱融合器植入后的穩(wěn)定性及骨長入情況。次要評價(jià)指標(biāo)記錄治療前后的功能評分的分值，計(jì)算改善率。安全性評價(jià)指標(biāo)中需記錄融合器的移位、沉陷、斷裂、椎間隙高度丟失等相關(guān)不良事件。臨床觀察時(shí)間不少于6個(gè)月。
（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄
應(yīng)按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件記錄。不良事件報(bào)告應(yīng)參考通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)、準(zhǔn)確上報(bào)。
（十四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求
產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。
三、參考文件
1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）
2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
3．《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
4．《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）
5. 《中華人民共和國藥典》（2015年版）
6. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)
7.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）
8.《關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）
9.《決策是否開展醫(yī)療器械臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
四、編寫單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心