自2016年7月26號(hào)山東省食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《山東省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作的通告》以來，山東省對(duì)二類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)展開監(jiān)督抽查，發(fā)現(xiàn)存在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不完整、無法溯源，臨床試驗(yàn)質(zhì)量低劣、相關(guān)記錄缺失等一系列問題。
自2016年7月26號(hào)山東省食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《山東省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作的通告》以來，山東省對(duì)二類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)展開監(jiān)督抽查，發(fā)現(xiàn)存在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)、不完整、無法溯源，臨床試驗(yàn)質(zhì)量低劣、相關(guān)記錄缺失等一系列問題。這些問題的根源主要在于參與臨床醫(yī)療器械試驗(yàn)的各方人員對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要性意識(shí)薄弱、對(duì)臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)上不夠重視。要解決這些問題，需要在行業(yè)內(nèi)形成統(tǒng)一共識(shí)，進(jìn)而揭示醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中存在的問題并探討解決對(duì)策。
1. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)方面
1.1 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)
《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(局令第5號(hào))對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)有相關(guān)要求。檢查發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在問題：
1) 所選機(jī)構(gòu)不符合要求，非藥物臨床機(jī)構(gòu)；
2) 相對(duì)藥物臨床試驗(yàn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)接觸相對(duì)較少，對(duì)相應(yīng)的醫(yī)療器械法律法規(guī)的研究不夠透徹，導(dǎo)致出現(xiàn)不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)人員或者同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)不同人員對(duì)于同一條法規(guī)的理解不統(tǒng)一、對(duì)同一問題的看法不一致的現(xiàn)象；
3) 多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)臨床試驗(yàn)的意義缺乏科學(xué)認(rèn)知、不夠重視，對(duì)臨床試驗(yàn)所涉及的各部門無明確分工職責(zé)，未建立完善的質(zhì)量管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；
4) 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備臨床試驗(yàn)所需的儀器設(shè)備。
1.2 臨床試驗(yàn)人員
檢查發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)人員存在如下不足：
1) 臨床試驗(yàn)人員“兼職”臨床試驗(yàn)，用于臨床試驗(yàn)的時(shí)間有限、對(duì)該項(xiàng)目臨床試驗(yàn)不夠熟悉，例如對(duì)方案內(nèi)容不清楚，對(duì)自己在該臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中的具體職責(zé)不清楚，對(duì)于試驗(yàn)用醫(yī)療器械的特性不清楚等；
2) 責(zé)任感不夠，例如臨床試驗(yàn)項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)中存在一人多職、研究者交給一個(gè)下級(jí)醫(yī)生或研究生做臨床試驗(yàn)、個(gè)別研究者只負(fù)責(zé)簽字等現(xiàn)象，導(dǎo)致了管理混亂，使得醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)很難達(dá)到科學(xué)化、統(tǒng)一化的運(yùn)行，又使試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、可靠性受到影響；
3) 執(zhí)行力不強(qiáng)，例如臨床試驗(yàn)人員不能嚴(yán)格按照方案要求收集并保存樣本；
4) 有的研究者不能正確的執(zhí)行知情同意，未嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice, GCP)規(guī)定跟受試者詳細(xì)介紹該臨床試驗(yàn)并且給受試者足夠的時(shí)間思考，出現(xiàn)有知情同意書填寫不完整或者不規(guī)范的現(xiàn)象，或者有些受試者雖然簽署了知情同意書，但也違背了倫理的要求；
5) 不能正確的管理不良事件，研究者缺乏對(duì)不良事件、嚴(yán)重不良事件概念的認(rèn)識(shí)以及對(duì)上報(bào)程序的了解，導(dǎo)致在臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)多報(bào)、不報(bào)、漏報(bào)或者記錄不規(guī)范現(xiàn)象，不能夠真實(shí)體現(xiàn)不良事件的發(fā)生率及完成安全性指標(biāo)方面的評(píng)價(jià)。
2. 倫理委員會(huì)方面
檢查發(fā)現(xiàn)倫理委員會(huì)存在相關(guān)人員對(duì)本身的職責(zé)不清楚、無標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程、對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目未嚴(yán)格把關(guān)等問題。具體表現(xiàn)在如下幾方面：
1) 參與倫理委員會(huì)表決的人數(shù)與人員構(gòu)成不符合要求；
2) 倫理審查的內(nèi)容不全面；
3) 倫理審查記錄不規(guī)范、不完整；
4) 倫理委員會(huì)保存的文件不全面；
5) 倫理理委員會(huì)未對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行跟蹤監(jiān)督，不能發(fā)現(xiàn)受試者權(quán)益得不到保障的情形，如未記錄臨床試驗(yàn)過程中不遵循研究方案、不正確的執(zhí)行知情同意的情況；未發(fā)現(xiàn)方案、病例報(bào)告表(Case Report Form，CRF)、知情同意書(Informed Consent Form，ICF)執(zhí)行版本與倫理審查通過版本不一致或本身設(shè)計(jì)不合理；沒有對(duì)不良事件和嚴(yán)重不良事件的記錄等。
3. 申辦方方面
3.1申辦方
檢查發(fā)現(xiàn)申辦者所存在的問題：
1) 有的申辦方自身在整個(gè)臨床試驗(yàn)中的角色定位不夠明確，超越本身職責(zé)，承擔(dān)研究者的部分工作。如為了讓產(chǎn)品能盡快地通過臨床試驗(yàn)，有些申辦方會(huì)幫助研究者收集臨床實(shí)驗(yàn)用樣本，招募受試者，填寫CRF、統(tǒng)計(jì)分析等。
2) 有的申辦方認(rèn)為自己只需要提供與之相關(guān)的文件材料和醫(yī)療設(shè)備就可以了。因此，在臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)上以及在臨床試驗(yàn)的實(shí)施過程中缺乏主動(dòng)性，沒有盡到應(yīng)盡的責(zé)任和義務(wù)。例如，與CRO公司簽訂委托合同后，未做與臨床試驗(yàn)相關(guān)的任何工作；沒有委派監(jiān)察員或者派出的監(jiān)察員不能對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行有效監(jiān)查。
3) 大部分的申辦方未制定全面的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。
4) 未對(duì)臨床試驗(yàn)研究者進(jìn)行全面有效的培訓(xùn)。
3.2 監(jiān)查員
檢查發(fā)現(xiàn)，申辦方派出的監(jiān)查員存在如下問題：
1) 監(jiān)查員無相關(guān)知識(shí)背景、不專業(yè)，對(duì)自己的工作職責(zé)不清楚；
2) 只關(guān)心試驗(yàn)的進(jìn)度而不關(guān)心質(zhì)量，不能系統(tǒng)的制定試驗(yàn)前、中、后期監(jiān)查計(jì)劃，導(dǎo)致監(jiān)查內(nèi)容不全面，如只對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行中的試驗(yàn)部分環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)查；
3) 不能及時(shí)地發(fā)現(xiàn)問題、不能與研究人員進(jìn)行有效溝通解決問題；
4) 監(jiān)查所做記錄報(bào)告不規(guī)范，如未體現(xiàn)監(jiān)查內(nèi)容、監(jiān)查記錄的日期與實(shí)際發(fā)生情況不符、無研究者簽字確認(rèn)等。
4. 臨床試驗(yàn)重要環(huán)節(jié)管理方面
4.1 試驗(yàn)用醫(yī)療器械、體外診斷試劑管理
檢查發(fā)現(xiàn)很大一部分臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的臨床用醫(yī)療器械及體外診斷試劑的管理存在問題。溫度、運(yùn)輸、接收、處理、儲(chǔ)存、分發(fā)、回收和銷毀等環(huán)節(jié)的記錄缺少或者記錄不規(guī)范。具體表現(xiàn)為：
1) 無運(yùn)輸記錄和溫度記錄，如試驗(yàn)期間有多次試劑運(yùn)輸至研究中心，室外溫度超過試劑保存條件，但未見試劑運(yùn)輸過程的任何記錄；
2) 記錄不完整、僅有部分記錄，導(dǎo)致無法追溯；
3) 接收或回收記錄等只含數(shù)量和產(chǎn)品名稱，無其他相關(guān)記錄；
4) 接收和回收記錄在同一張表上，只有一個(gè)簽字時(shí)間；
5) 記錄單位不規(guī)范或者不統(tǒng)一，導(dǎo)致無法追溯。
4.2 試驗(yàn)用樣本的管理
檢查發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)用樣本來源、保存、使用、留存、銷毀等環(huán)節(jié)的原始記錄不完整、不可溯源等問題。具體表現(xiàn)為：
1) 樣本來源于其他醫(yī)院，無任何經(jīng)許可的文件記錄及樣本借調(diào)、運(yùn)輸、交接記錄等；
2) 對(duì)樣本記錄與病例記錄的理解混淆，導(dǎo)致無任何樣本的相關(guān)記錄；
3) 無血樣的離心分裝記錄，冰箱保存記錄不完整，無轉(zhuǎn)移記錄；
4) 收集的血液樣本類型未明確(血清、血漿、全血)；
5) 試驗(yàn)用樣本重復(fù)使用，如有11例試驗(yàn)樣本(無樣本號(hào)記錄)為使用同一患者(同一病歷號(hào))采集的樣本。
4.3 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理
臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)具有可溯源性、數(shù)據(jù)的真實(shí)性和準(zhǔn)確性、數(shù)據(jù)的完整性、數(shù)據(jù)的邏輯合理性、數(shù)據(jù)的時(shí)效性。檢查發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理方面存在問題：
1) 原始試驗(yàn)例數(shù)與試驗(yàn)報(bào)告中不一致；
2) 病例報(bào)告表設(shè)計(jì)過于簡單、填寫不規(guī)范、無法在原始病歷中溯源；
3) 病例報(bào)告表或者其他記錄表中有修改，但無研究者簽名及修改時(shí)間；
4) 病例信息不可溯源，如數(shù)據(jù)表中僅有樣本號(hào)，缺少病歷篩選入選記錄或受試者鑒認(rèn)文件等具有關(guān)聯(lián)性的文件，無法溯源該病例信息是否真實(shí)存在；
5) 研究數(shù)據(jù)不全導(dǎo)致數(shù)據(jù)不可溯源，如試驗(yàn)中生成的檢測(cè)報(bào)告未保存或者儀器上的試驗(yàn)數(shù)據(jù)丟失等；
6) 儀器數(shù)據(jù)庫或原始打印報(bào)告無定標(biāo)、質(zhì)控的結(jié)果；
7) 系統(tǒng)時(shí)間修改、系統(tǒng)數(shù)據(jù)修改；
8) 重復(fù)進(jìn)樣選擇數(shù)據(jù)、復(fù)測(cè)遮蓋數(shù)據(jù)等。
4.4 其他突出問題
文件管理不符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice，GCP)規(guī)定，資料丟失等情況；未嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案