一次性使用血液灌流器在我國屬于第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品，分類編碼為10-01-06，常采用活性炭或吸附樹脂為吸附劑，配合血液灌流裝置供血液灌流使用，清除患者體內(nèi)毒物代謝產(chǎn)物及中毒藥物。由于一次性使用血液灌流器產(chǎn)品臨床使用風(fēng)險較高，申請人對于醫(yī)療器械注冊資料要求不明導(dǎo)致注冊申報周期延長，為加快該產(chǎn)品注冊上市，本文對其注冊資料中的重點、難點和常見問題進行分析。
引言：一次性使用血液灌流器在我國屬于第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品，分類編碼為10-01-06，常采用活性炭或吸附樹脂為吸附劑，配合血液灌流裝置供血液灌流使用，清除患者體內(nèi)毒物代謝產(chǎn)物及中毒藥物。由于一次性使用血液灌流器產(chǎn)品臨床使用風(fēng)險較高，申請人對于醫(yī)療器械注冊資料要求不明導(dǎo)致注冊申報周期延長，為加快該產(chǎn)品注冊上市，本文對其注冊資料中的重點、難點和常見問題進行分析。
一、一次性使用血液灌流器注冊資料常見問題概述
數(shù)據(jù)庫中注冊申報資料常見問題如下：①申請表中結(jié)構(gòu)組成不全，漏寫、缺項現(xiàn)象比較普遍。適用范圍不恰當(dāng)，過大或過小，部分存在虛假廣告用語。②綜述資料描述不全面，注冊單元劃分不符合規(guī)定，與已上市產(chǎn)品比較的優(yōu)劣判斷不足，支持資料欠缺。③原材料不符合醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)或藥典要求。④研究不夠充分，如無吸附性能研究；生物學(xué)性能研究缺植入、亞慢性毒性研究和遺傳毒性研究等；包裝研究不規(guī)范，如模擬運輸條件下包裝研究僅見堆碼和跌落，缺耐壓、振動、沖擊、人工搬運等驗證資料；宣稱的性能未進行充分研究。⑤說明書中缺乏相應(yīng)的警示信息和操作說明，如撤灌流器的操作方法和時機提示等。⑥臨床評價資料中試驗對象的納排標(biāo)準(zhǔn)、觀測指標(biāo)不明。⑦其他：如吸附靶物質(zhì)不明確或者和申報資料中內(nèi)容前后不一致。
二、一次性使用血液灌流器注冊常見問題分析
針對目前申請人對于注冊監(jiān)管要求不清、申報資料論證不充分、補回資料問題較多的情況，現(xiàn)詳細分析如下：
（一）申請表問題
申請表中產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成常由柱體、吸附劑和填充液組成，其中柱體由中筒、端蓋、密封蓋、壓蓋、濾網(wǎng)和密封圈組成，吸附劑可為活性炭、高分子樹脂等，填充液為注射用水。進口產(chǎn)品需和原文說明書以及我國相關(guān)文件規(guī)定保持一致，原材料和各種添加、涂層、粘合劑需要寫明化學(xué)名稱，濾網(wǎng)孔徑大小需要注明。結(jié)構(gòu)組成中需要寫明滅菌方式和“一次性使用”。
申請表中適用范圍需寫明吸附的靶分子物質(zhì)或者分子量范圍、可耐受的壓力和建議的血流量。治療模式應(yīng)和臨床試驗內(nèi)容一致，避免“特異性、高選擇性”等夸大的形容詞，避免虛假廣告用語如“強效”、“超強”等。
（二）綜述資料常見問題
申請者在綜述資料中進行同類或前代產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況比較內(nèi)容應(yīng)全面、詳細，如果作為優(yōu)先、創(chuàng)新產(chǎn)品，應(yīng)體現(xiàn)與同類產(chǎn)品相比技術(shù)及臨床上的優(yōu)勢和創(chuàng)新點。注冊單元劃分應(yīng)參考最新版《醫(yī)療器械分類目錄》和《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》對產(chǎn)品進行編碼分類，分不同單元進行注冊。
（三）原材料質(zhì)量控制資料常見問題
原材料質(zhì)量控制資料應(yīng)詳細描述吸附劑合成過程，闡明各合成過程中引入的引發(fā)劑、交聯(lián)劑、催化劑、溶劑等組分，列明各組分的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和分子量、作用。描述各組分的來源、毒理學(xué)信息、符合的標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制要求以及質(zhì)量控制要求的確定依據(jù)。活性炭或樹脂原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)補充如形狀、機械強度、孔隙率、孔徑及其分布、顆粒強度、顆粒直徑、比表面積等控制指標(biāo)。原材料應(yīng)符合所宣稱的評價標(biāo)準(zhǔn)，注射用水應(yīng)符合《中國藥典（2020版）》要求。
（四）研究資料常見問題
1. 生物相容性評價研究
應(yīng)根據(jù)灌流器臨床接觸途徑及累計接觸時間，參考GB/T 16886.1-2022提供完整且全面的報告，有可能會漏掉植入、亞慢性毒性研究（≥28天）、遺傳毒性評價。
2.包裝驗證研究
一般會漏掉包裝加速老化研究，具體要求可參考YY/T 0681.1-2018《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》；模擬運輸條件下包裝驗證建議參考YY/T 0681.15-2019《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第15部分：運輸容器和系統(tǒng)的性能試驗》和GB/T19633系列標(biāo)準(zhǔn)。
3.吸附劑及吸附性能研究
應(yīng)明確產(chǎn)品吸附原理、吸附對象（吸附目標(biāo)物質(zhì)），研究灌流時間與吸附量的關(guān)系，以及是否會吸附和降低血液中有益成分，提交研究吸附物質(zhì)分子量范圍、吸附量效圖譜等。應(yīng)和已上市同類產(chǎn)品進行全面比較，包括但不限于從吸附劑原材料、合成工藝（包括使用的助劑等）、吸附劑理化表征、吸附對象、吸附能力、殘留毒性等方面進行全面深入比較；宣稱的吸附物質(zhì)均應(yīng)進行吸附量的比較；提交申報產(chǎn)品孔徑及孔徑分布數(shù)據(jù)及其驗證報告，并確認該孔徑數(shù)據(jù)離散性（不同孔徑特征）。并提交對宣稱物質(zhì)吸附性能試驗的方法學(xué)選擇依據(jù)及來源，提交方法學(xué)驗證資料。應(yīng)選擇合適的毒素，濃度建議參考臨床，檢測方法注意重現(xiàn)性。
4.可瀝濾物研究
灌流器中的吸附劑在加工過程中一般會引入一些化學(xué)物質(zhì)，如在“白球”制備、甲基化處理、功能化處理（再交聯(lián)、功能化、炭化等）或火棉膠（硝化纖維素）包裹、醇洗、酸洗、堿洗等處理，加裝濾網(wǎng)、生理鹽水、滅菌等處理過程中使用的如單體、溶劑、催化劑、交聯(lián)劑等，如二甲醚、甲醇、甲苯等 [24]，還有可能的副產(chǎn)物如萘等，這些物質(zhì)具有一定潛在毒性并限量使用。申請人如果選有毒有害化學(xué)物質(zhì)在臨床實際使用過程中暴露量并非最大的產(chǎn)品，采用生理鹽水或者低濃度乙醇水（如30%）進行浸提，則會導(dǎo)致其結(jié)果證據(jù)力不足。應(yīng)采用推薦的浸提溶液（如血液替代溶劑、浸提能力大于血液的浸提介質(zhì)如50-60%乙醇水]等，溶劑的選擇應(yīng)考慮擬研究物質(zhì)在溶劑中的溶解特性），在產(chǎn)品宣稱臨床使用最大和最小血液流速下，37℃循環(huán)最長使用時間，檢測所有物質(zhì)（有機和無機物質(zhì)）的溶出總量。并提交各物質(zhì)的方法學(xué)驗證報告。溶出量檢測應(yīng)參考《中國藥典》中方法學(xué)驗證指導(dǎo)原則進行驗證（如系統(tǒng)適應(yīng)性、準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、檢測限、定量限、耐用性等），提供系統(tǒng)適應(yīng)性及方法驗證中所有原始數(shù)據(jù)、圖譜、數(shù)據(jù)分析、結(jié)果及結(jié)論。提供擬研究物質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)與預(yù)期接觸途徑及接觸時間一致的可接受限度，可接受限度的推導(dǎo)可參考《GB/T 16886.17醫(yī)療器械生物學(xué)評價第17部分：可瀝濾物允許限量》，提供毒理學(xué)數(shù)據(jù)原始文獻或動物實驗（對于預(yù)期宣稱用于清除中毒藥物的產(chǎn)品或采用了全新吸附劑材料的產(chǎn)品，考慮動物實驗研究），并參考其臨床可接受限度并根據(jù)不同體質(zhì)量適用人群的生理特點分別進行安全性評價。如有未檢出物質(zhì)，建議以檢測限數(shù)值計算并評估其安全性。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽常見問題
需參照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》包含有關(guān)注意事項、警示以及提示性內(nèi)容進行編制。說明書中需包含以下內(nèi)容：①產(chǎn)品描述：和申請表要求一致，禁用宣傳性、虛假、夸大用語，如“致病物質(zhì)吸附能力”、“可與其它血液凈化器聯(lián)合使用”、“可進行全血或血漿灌流”、“達到凈化血液治療疾病的目的”等類似內(nèi)容。注明串聯(lián)使用器械信息，并應(yīng)和臨床試驗結(jié)論一致；②提供產(chǎn)品圖示或操作步驟圖示；③寫明產(chǎn)品的適用人群、使用時限、預(yù)期使用環(huán)境；④寫明臨床使用方法和步驟；⑤警示信息：補充產(chǎn)品對人體有益物質(zhì)如白蛋白吸附導(dǎo)致相關(guān)風(fēng)險提示，并給出建議的臨床安全使用頻率；產(chǎn)品在與血液透析器串聯(lián)使用時，給出提前撤掉灌流器的操作方法和提示；在警示信息中補充延長灌流時間并無獲益和/或增加有關(guān)風(fēng)險的說明并應(yīng)提交相應(yīng)研究資料；⑥注意事項和已知不良事件需結(jié)合產(chǎn)品特點和臨床使用實際情況進行編寫，推薦參考產(chǎn)品注冊指導(dǎo)原則；⑦滅菌方式中輻照滅菌需標(biāo)明輻照射線種類，如電子束或者γ射線等；⑧小標(biāo)簽樣稿上也需要注明滅菌方式、“一次性使用”。
（六）臨床評價常見問題
該產(chǎn)品并未豁免臨床試驗，在臨床試驗方案中應(yīng)詳細說明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗的標(biāo)準(zhǔn)。建議不同目標(biāo)吸附物質(zhì)如急性中毒毒物大分子與腎衰竭患者體內(nèi)血液透析無法清除的廢物分子，由于其分子量大小不同，分不同注冊單元進行臨床驗證。入選標(biāo)準(zhǔn)可以設(shè)定為需要接受血液灌流治療的患者（包括急性中毒、肝衰竭、腎衰竭、自身免疫性疾病如銀屑病等適應(yīng)證中的一種，或者描述為吸附物質(zhì)分子量范圍）。安全性評價指標(biāo)可參考《心肺流轉(zhuǎn)系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊申報技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《一次性血液灌流器注冊審查指導(dǎo)原則》制定相應(yīng)評價指標(biāo)，還應(yīng)觀察宣稱所有吸附物質(zhì)和血液有益成分吸附量的時間量效關(guān)系。
（七）其他常見問題
其他常見問題如具有新功能（新的吸附劑靶物質(zhì)）、新設(shè)計、新創(chuàng)新型原材料、新加工工藝（含滅菌工藝）等的產(chǎn)品，參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》，分為不同注冊單元申報；典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高、能夠覆蓋其他型號的產(chǎn)品，進行全項目注冊檢測；所有組件均應(yīng)進行注冊檢測，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件；完成典型性產(chǎn)品檢測后，同一注冊單元其他型號可進行差異性檢測。
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