大健康理應(yīng)涵蓋美，美在一定程度上促進(jìn)自信和精神健康。從監(jiān)管法規(guī)角度，符合醫(yī)療器械定義的疤痕修復(fù)材料和產(chǎn)品納入醫(yī)療器械管理，2022年9月16日，藥監(jiān)總局發(fā)布《疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第35號）》，一起來了解。
大健康理應(yīng)涵蓋美，美在一定程度上促進(jìn)自信和精神健康。從監(jiān)管法規(guī)角度，符合醫(yī)療器械定義的疤痕修復(fù)材料和產(chǎn)品納入醫(yī)療器械管理，2022年9月16日，藥監(jiān)總局發(fā)布《疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第35號）》，一起來了解。
疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在提供系統(tǒng)規(guī)范的指南性文件，用于指導(dǎo)注冊申請人進(jìn)行注冊申報，同時也為技術(shù)審評部門提供技術(shù)指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則是對疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時地調(diào)整。所列出或引用的標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則、文件等，其最新版本適用于本指導(dǎo)原則。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械分類目錄》中疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品，分類編碼為14-12-02。本指導(dǎo)原則中所述疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品為以聚二甲基硅氧烷作為主要成分的凝膠、液體或敷貼類產(chǎn)品，其所含成分不具有藥理學(xué)作用。用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。
本指導(dǎo)原則不適用于以非聚二甲基硅氧烷為主要成分的疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品，如：水凝膠疤痕敷料、酵母重組膠原蛋白疤痕凝膠、β-葡聚糖皮膚疤痕護(hù)理膜、類人膠原蛋白疤痕修復(fù)硅凝膠類產(chǎn)品等。
二、注冊審查要點
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱
（1）產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》的要求，由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。常見的產(chǎn)品名稱舉例：疤痕修復(fù)敷貼、硅凝膠疤痕貼、瘢痕修復(fù)凝膠，瘢痕修復(fù)硅凝膠。注：“瘢痕”與“疤痕”的描述從臨床角度屬于同一概念，企業(yè)在實際命名時可自行選擇。
（2）產(chǎn)品名稱中不應(yīng)包含超過其真實使用效果的描述，如除疤凝膠等。
2.分類編碼
根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》是按照第II類醫(yī)療器械管理的護(hù)理器械，分類編碼為14-12-02。
3.注冊單元劃分的原則和實例
注冊單元的劃分應(yīng)參照《總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告》，原則上以產(chǎn)品的性狀、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、滅菌方式等因素作為劃分依據(jù)。
例如：敷貼類、液體類、凝膠類產(chǎn)品性狀不同，應(yīng)劃分為不同的注冊單元。
4.產(chǎn)品列表
建議以表格形式列出擬申報產(chǎn)品的型號、規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、附件，以及每個型號規(guī)格的標(biāo)識（如型號或部件的編號，器械唯一標(biāo)識等）和描述說明（如尺寸、材質(zhì)、預(yù)期使用部位等），見表1。
表1 產(chǎn)品列表
項目 | 內(nèi)容示例 |
型號、規(guī)格 | 型號：敷貼型；規(guī)格：80mm×30mm、120mm×80mm .... ... |
結(jié)構(gòu)及組成 | 產(chǎn)品由凝膠層、離型層和保護(hù)層組成.... ... |
尺寸 | 80mm×30mm、120mm×80mm .... ... |
材質(zhì) | 凝膠層為XXX材質(zhì)，離型層為XXX材質(zhì)，保護(hù)層為XXX材質(zhì) .... ... |
型號或部件的編號 |
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器械唯一標(biāo)識 |
|
.... ... |
|
5.關(guān)聯(lián)文件
5.1境內(nèi)注冊申請人應(yīng)當(dāng)提供：
5.1.1企業(yè)營業(yè)執(zhí)照副本或事業(yè)單位法人證書的復(fù)印件。
5.1.2按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批的境內(nèi)醫(yī)療器械申請注冊時，應(yīng)當(dāng)提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查的相關(guān)說明。
5.1.3按照《醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序》審批的醫(yī)療器械產(chǎn)品申請注冊時，應(yīng)當(dāng)提交通過醫(yī)療器械應(yīng)急審批的相關(guān)說明。
5.1.4委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)提供受托企業(yè)資格文件（營業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件）、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。
5.1.5進(jìn)口醫(yī)療器械注冊申請人通過其在境內(nèi)設(shè)立的外商投資企業(yè)按照進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品在中國境內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)有關(guān)規(guī)定申請注冊時，應(yīng)當(dāng)提交進(jìn)口醫(yī)療器械注冊申請人同意注冊申報的聲明或授權(quán)文件；還應(yīng)提供注冊申請人與進(jìn)口醫(yī)療器械注冊申請人的關(guān)系（包括法律責(zé)任）說明文件，應(yīng)當(dāng)附相關(guān)協(xié)議、質(zhì)量責(zé)任、股權(quán)證明等文件。
5.2境外注冊申請人應(yīng)當(dāng)提供：
5.2.1企業(yè)資格證明文件：境外注冊申請人注冊地所在國家（地區(qū)）公司登記主管部門或醫(yī)療器械主管部門出具的能夠證明境外注冊申請人存續(xù)且具備相應(yīng)醫(yī)療器械生產(chǎn)資格的證明文件；或第三方認(rèn)證機(jī)構(gòu)為境外注冊申請人出具的能夠證明境外注冊申請人具備相應(yīng)醫(yī)療器械生產(chǎn)資格的證明文件。
5.2.2境外注冊申請人注冊地或生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）醫(yī)療器械主管部門出具的準(zhǔn)許該產(chǎn)品上市銷售的證明文件，未在境外注冊申請人注冊地或生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以不提交。
5.2.3境外注冊申請人注冊地或者生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）未將該產(chǎn)品作為醫(yī)療器械管理的，注冊申請人需要提供相關(guān)文件，包括注冊地或者生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）準(zhǔn)許該產(chǎn)品上市銷售的證明文件，未在境外注冊申請人注冊地或生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以不提交。
5.2.4在中國境內(nèi)指定代理人的委托書、代理人承諾書及營業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件。
5.2.5按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批的進(jìn)口醫(yī)療器械申請注冊時，應(yīng)當(dāng)提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查的相關(guān)說明。
5.2.6按照《醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序》審批的進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品申請注冊時，應(yīng)當(dāng)提交通過醫(yī)療器械應(yīng)急審批的相關(guān)說明。
5.2.7委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)提供受托企業(yè)資格文件、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。
6.主文檔授權(quán)信
如適用，注冊申請人應(yīng)當(dāng)對主文檔引用的情況進(jìn)行說明。注冊申請人應(yīng)當(dāng)提交由主文檔所有者或其備案代理機(jī)構(gòu)出具的授權(quán)注冊申請人引用主文檔信息的授權(quán)信。授權(quán)信中應(yīng)當(dāng)包括引用主文檔的注冊申請人信息、產(chǎn)品名稱、已備案的主文檔編號、授權(quán)引用的主文檔頁碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。
（二）綜述資料
1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成
疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的主要成分為聚二甲基硅氧烷，根據(jù)產(chǎn)品性狀特性分為凝膠類、液體類和敷貼類。凝膠類與液體類產(chǎn)品除聚二甲基硅氧烷為主要成分外，還添加其它輔助成分，如乳化劑、調(diào)色劑等。敷貼類一般由凝膠層、保護(hù)層和離型層組成；凝膠層以聚二甲基硅氧烷為主要成分，涂布或浸漬在一個保護(hù)層上面。保護(hù)層一般由無紡布或其他柔性膜如聚氨酯膜組成，離型層為具有離型作用的紙或膜等。
2.產(chǎn)品的作用機(jī)理
疤痕修復(fù)材料能夠阻擋瘢痕表面水分蒸發(fā), 起到類似皮膚角質(zhì)層的屏障作用，減少對水分的通透性，抑制毛細(xì)血管的增生，減少膠原的沉積，抑制成纖維細(xì)胞的增生，從而改善瘢痕的顏色，減輕瘢痕的硬度和厚度，使局部皮膚趨于正常生理狀態(tài)；另外，還可以使皮膚角質(zhì)層含水量增加，發(fā)生水化作用，使瘢痕內(nèi)水溶性化合物通透性增加，向瘢痕表面擴(kuò)散，間質(zhì)內(nèi)水溶性產(chǎn)物減少，流體壓力下降，瘢痕變軟。
3.原材料控制
3.1產(chǎn)品原材料控制：應(yīng)說明終產(chǎn)品各部分組成的原材料的基本信息，原材料基本信息應(yīng)包括：化學(xué)通用名、商品名或材料型號/牌號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式或分子式、純度（如適用）、組成比例（如適用）。說明材料所符合的標(biāo)準(zhǔn)或要求，建議以列表的形式提供。相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)，使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。產(chǎn)品原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及購銷協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的性能驗證報告。
3.2初包裝原材料控制：應(yīng)說明初包裝原材料基本信息，提供初包裝原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及購銷協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的性能驗證報告。
4.產(chǎn)品的適用范圍/禁忌證
（1）適用范圍：用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。
疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品不用于未愈合傷口，且無促進(jìn)創(chuàng)口愈合的作用。
本產(chǎn)品為臨床上標(biāo)準(zhǔn)的瘢痕保守治療手段之一。
（2）禁忌證（包括但不限于）：
皮膚破損部位禁用；
對產(chǎn)品所含成分過敏者禁用。
注冊注冊申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求，進(jìn)一步確認(rèn)申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌證。
5.產(chǎn)品的不良事件歷史記錄
注冊申請人在風(fēng)險分析時應(yīng)關(guān)注同品種醫(yī)療器械產(chǎn)品的不良事件歷史記錄，收集包括注冊注冊申請人建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫中相應(yīng)不良事件數(shù)據(jù)，并對不良事件進(jìn)行分析。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料
疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品應(yīng)按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》進(jìn)行風(fēng)險分析。風(fēng)險管理活動貫穿產(chǎn)品整個生命周期，企業(yè)應(yīng)建立、形成相關(guān)文件（包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制、生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息）并保持一個持續(xù)的過程，用于識別與危險（源），估計和評價相關(guān)的風(fēng)險，控制這些風(fēng)險。在進(jìn)行風(fēng)險分析時至少應(yīng)包括以下的主要危害，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害（見表2）。
表2 疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的主要危險（源）
危險（源）類型 | 可能的危險（源） |
生物學(xué)危險（源） | 生物相容性潛在的危害，如：皮膚過敏、紅腫、感染 |
產(chǎn)品內(nèi)部出現(xiàn)細(xì)菌污染 |
初包裝破損，產(chǎn)品受到污染 |
使用中危險（源） | 對產(chǎn)品禁忌證警告不充分 |
產(chǎn)品的異常使用（使用方法、使用階段等），無法達(dá)到預(yù)期效果 |
開封時間過長產(chǎn)品失效或超有效期使用 |
誤食、接觸眼睛 |
運(yùn)輸和貯藏危險（源） | 不恰當(dāng)?shù)陌b； |
貯藏環(huán)境條件不當(dāng) |
2.產(chǎn)品技術(shù)要求
本條款給出需要考慮的產(chǎn)品主要技術(shù)指標(biāo)，如有其他指標(biāo)，注冊注冊申請人結(jié)合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)和自身的技術(shù)能力，予以明確。注冊注冊申請人如不采用以下條款（包括國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求），應(yīng)當(dāng)說明理由。
常見的技術(shù)指標(biāo)包括以下幾點（不限于此）：
（1）外觀
（2）尺寸/裝量
（3）鑒別（聚二甲基硅氧烷）
（4）重金屬含量
（5）酸堿度
（6）無菌或微生物指標(biāo)
（7）環(huán)氧乙烷殘留量（采用環(huán)氧乙烷滅菌法的產(chǎn)品適用）
企業(yè)需參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定試驗方法，如 YY/T 0471《接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法》系列行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等。凝膠類、液體類產(chǎn)品除上述指標(biāo)外應(yīng)考慮產(chǎn)品的動力粘度、溫度適應(yīng)性等指標(biāo)；敷貼類產(chǎn)品除上述指標(biāo)外應(yīng)考慮產(chǎn)品的水蒸氣透過率、剝離強(qiáng)度、可延展性等指標(biāo)。
3.生物學(xué)特性研究
對于與患者直接或間接接觸的器械，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物學(xué)評價。生物學(xué)評價資料應(yīng)當(dāng)包括：
（1）描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的可瀝濾物、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。
（2）描述申報產(chǎn)品的物理和/或化學(xué)信息并考慮材料表征（如適用）。
（3）生物學(xué)評價的策略、依據(jù)和方法。
（4）已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評價。
（5）選擇或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。
（6）完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。
應(yīng)按照 GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評價，在評價項目選擇時應(yīng)考慮產(chǎn)品與人體接觸的性質(zhì)和接觸時間。本產(chǎn)品與人體接觸性質(zhì)屬于表面接觸器械，接觸時間屬于持久接觸，至少應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)三項生物相容性方面的評價。
4.滅菌研究
4.1滅菌工藝
如果產(chǎn)品無菌提供，參考 GB 18280.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》、GB 18279.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和.常規(guī)控制的要求》和 GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應(yīng)規(guī)定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：
產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性：應(yīng)考察滅菌工藝對于疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的影響；
4.1.1應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報告，無菌保證水平（SAL）應(yīng)不高于 1×10-6；
4.1.2殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息、控制標(biāo)準(zhǔn)及采取的處理方法，并提供研究資料。
4.2非滅菌產(chǎn)品微生物指標(biāo)
疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善，控制微生物的限度能反映生產(chǎn)環(huán)境及生產(chǎn)工藝的狀況。
由于目前的醫(yī)療器械企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境受控，產(chǎn)品使用在傷口愈合后的皮膚，因此明確微生物指標(biāo)見表3、表4。
表3 凝膠類、液體類疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品微生物指標(biāo)
需氧菌總數(shù) cfu/g | 霉菌和酵母菌總數(shù) cfu /g | 金黃色葡萄球菌 | 銅綠假單胞菌 |
≤102 | ≤101 | 不得檢出 | 不得檢出 |
表4 敷貼類疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品微生物指標(biāo)
需氧菌總數(shù) cfu /10cm2 | 霉菌和酵母菌總數(shù) cfu /10cm2 | 金黃色葡萄球菌 | 銅綠假單胞菌 |
≤102 | ≤101 | 不得檢出 | 不得檢出 |
5.產(chǎn)品穩(wěn)定性研究
5.1產(chǎn)品有效期
應(yīng)提供產(chǎn)品有效期研究資料?？刹扇〖铀倮匣?qū)崟r老化的方式進(jìn)行研究。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，應(yīng)包含產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交產(chǎn)品有效期驗證資料及確認(rèn)報告。
5.1.1產(chǎn)品的有效期研究可參考《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》，對產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。穩(wěn)定性試驗包括加速老化和長期老化，所用供試品的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致。
5.1.2產(chǎn)品包裝有效期研究可參照YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》確定加速老化因子，開展加速老化試驗。
最小包裝材料中成分存在向產(chǎn)品遷移的風(fēng)險時，建議在有效期驗證資料中對物質(zhì)遷移的程度和對產(chǎn)品的影響進(jìn)行分析并驗證。
5.1.3本產(chǎn)品可長期、重復(fù)使用，建議對其開封后穩(wěn)定性進(jìn)行研究。為確認(rèn)各型號、規(guī)格產(chǎn)品開封后，在實際使用環(huán)境下，經(jīng)過一段時期仍然能夠滿足使用要求的最長存放時間，建議按照有效期驗證檢測項目（除尺寸/裝量），提供研究報告。
以無菌和非無菌兩種形式提供產(chǎn)品時，分別進(jìn)行有效期的研究。
5.2產(chǎn)品包裝完整性
可依據(jù)GB/T 19633系列標(biāo)準(zhǔn)等，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。
5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性研究
模擬運(yùn)輸試驗可根據(jù)GB 4857《包裝 包裝運(yùn)輸件》系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝運(yùn)輸驗證報告，一般應(yīng)包括以下試驗：
5.3.1跌落試驗：參照GB/T 4857.5《包裝 運(yùn)輸包裝件 跌落試驗方法》等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行跌落試驗的設(shè)計實施。通過進(jìn)行跌落試驗，評定運(yùn)輸包裝件在受到垂直沖擊時的耐沖擊強(qiáng)度及包裝對內(nèi)裝物的保護(hù)能力。
5.3.2堆碼試驗：參照GB/T 4857.3《包裝 運(yùn)輸包裝件基本試驗 第3部分：靜載荷堆碼試驗方法》等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行堆碼試驗的設(shè)計實施。通過進(jìn)行堆碼試驗，評定運(yùn)輸包裝件和單元貨物在堆碼時的耐壓強(qiáng)度或內(nèi)裝物的保護(hù)能力。
5.3.3運(yùn)輸試驗：確認(rèn)最終的包裝條件（包括內(nèi)包裝與外包裝），模擬運(yùn)輸工具、運(yùn)輸時間和運(yùn)輸條件，驗證運(yùn)輸過程中的包裝完整性。
5.3.4包裝與滅菌方式的適應(yīng)性：對無菌產(chǎn)品包裝進(jìn)行滅菌之后，觀察其外觀及性能是否發(fā)生變化。
企業(yè)可在產(chǎn)品有效期和包裝完整性中對部分性能指標(biāo)進(jìn)行驗證，但需圍繞產(chǎn)品的生產(chǎn)過程、原材料、體系控制過程等方面補(bǔ)充說明選擇關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行驗證的依據(jù)。
（四）臨床評價資料
1.疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的臨床評價考慮
疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品不屬于國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的免于進(jìn)行臨床評價醫(yī)療器械產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)法規(guī)中的規(guī)定，開展臨床評價。
疤痕修復(fù)材料的臨床評價采用科學(xué)合理的方法對臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價，以確認(rèn)醫(yī)療器械在其適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的持續(xù)進(jìn)行。在進(jìn)行臨床評價之前，應(yīng)明確疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的臨床作用機(jī)理，對瘢痕的預(yù)期作用效果，可能帶來的風(fēng)險和可能出現(xiàn)的不良事件，并在臨床評價時予以充分考慮。針對本產(chǎn)品進(jìn)行臨床評價，需重點考慮以下幾個方面：
（1）等同性論證
通過等同器械的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價，需要進(jìn)行等同性論證，論證資料需滿足《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。等同性論證是指將適用范圍相同的申報產(chǎn)品與對比器械在技術(shù)特征和生物學(xué)特性方面進(jìn)行比對，證明二者基本等同的過程。疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品主要用途為用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。在選擇對比器械時，需充分考慮申報產(chǎn)品與對比器械性狀、主要成分及含量、適用范圍等的一致性，以保證有充分的科學(xué)證據(jù)證明申報產(chǎn)品與對比器械具有相同的安全有效性。
（2）臨床數(shù)據(jù)的收集
注冊注冊申請人可利用《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》第四章中規(guī)定的一種或多種來源的數(shù)據(jù)。選擇數(shù)據(jù)類型時，考慮因素包括產(chǎn)品設(shè)計、適用范圍以及風(fēng)險、產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展背景（新技術(shù)還是成熟技術(shù)）、成熟技術(shù)的臨床使用。如果產(chǎn)品基于現(xiàn)有成熟技術(shù)且不改變適用范圍時，最有可能通過同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)完成臨床評價?；跓o經(jīng)驗或經(jīng)驗極少的新技術(shù)或者現(xiàn)有技術(shù)擴(kuò)展適用范圍的產(chǎn)品，更有可能要求提供臨床試驗數(shù)據(jù)。注冊注冊申請人需要考慮每種數(shù)據(jù)類型的優(yōu)勢和局限性。同時因本產(chǎn)品的特殊性，收集臨床數(shù)據(jù)時需考慮人種差異對產(chǎn)品效果產(chǎn)生的影響。
2.疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品臨床試驗的基本要求
對于疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品，如需開展臨床試驗，應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)文件的要求。對于所宣稱的產(chǎn)品功效，注冊注冊申請人應(yīng)提交相應(yīng)的、充分的、具有臨床和統(tǒng)計學(xué)意義的臨床數(shù)據(jù)支持。
2.1臨床試驗?zāi)康暮皖愋?/p>
醫(yī)療器械臨床試驗的目的是對申請注冊的疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品是否具有安全有效性進(jìn)行科學(xué)驗證。據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計類型，對該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標(biāo)人群時的效果進(jìn)行準(zhǔn)確評估，為臨床試驗確定重點，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說明書上所標(biāo)示的適應(yīng)證提供臨床試驗證據(jù)。建議注冊注冊申請人采用隨機(jī)、對照、前瞻性研究設(shè)計。
2.2研究人群
臨床試驗研究人群的選擇，取決于產(chǎn)品預(yù)期使用的瘢痕類型和程度。在試驗開始之前，首先應(yīng)根據(jù)疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的特性和作用機(jī)理、適用的瘢痕類型等確定臨床應(yīng)用時的適應(yīng)人群，即患有某種類型瘢痕且未經(jīng)過治療的患者，并根據(jù)臨床試驗的特點和可能的影響因素，制定入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)除能夠代表研究人群的特征外（性別、年齡、人種等），還應(yīng)考慮可能對臨床效果評價產(chǎn)生影響的相關(guān)因素（瘢痕體質(zhì)、瘢痕形成時間、用藥及治療等），并進(jìn)行控制。另外，需確定產(chǎn)品臨床應(yīng)用時的禁忌人群，如對疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品所含成分過敏的患者及其他不適合使用的人群。
2.3對照組選擇
建議選擇已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的、結(jié)構(gòu)組成及適用范圍相同或類似、有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對照產(chǎn)品，并說明選擇的依據(jù)，對照組和試驗組患者都采用相同的治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理等。為減少偏倚，推薦采用盲法試驗特別是雙盲試驗，臨床試驗應(yīng)做到嚴(yán)格的隨機(jī)分組，并且在采集臨床試驗觀察指標(biāo)時，要有防止主觀傾向性的措施，必要時請第三方作為試驗終點的判定者。
2.4樣本量估計
臨床試驗方案中應(yīng)給出估計樣本量大小的依據(jù)和方法。樣本量估計時應(yīng)充分考慮研究目的、主要評價指標(biāo)、個體間變異程度、假設(shè)檢驗的具體內(nèi)容以及 I、II 類錯誤、組間客觀差異的大小、不同類型研究設(shè)計
對樣本量影響等因素，還應(yīng)該考慮受試者退出試驗以及其它可預(yù)見的偏離試驗方案的情況。
2.5評價指標(biāo)
疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。注冊注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途，選擇相應(yīng)的評價指標(biāo)。
評價指標(biāo)應(yīng)至少包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，對不良事件和禁忌證應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險。臨床試驗過程中還需記錄創(chuàng)面治療護(hù)理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎(chǔ)疾病控制情況等影響因素。
2.5.1有效性評價指標(biāo)（不限于此）：
2.5.1.1主要療效評價指標(biāo)：瘢痕修復(fù)總有效率
瘢痕修復(fù)總有效率=有效例數(shù)÷總患者數(shù)×100%。
若選擇治療有效的時間點作為臨床試驗觀察終點，應(yīng)記錄治療有效時間?！爸委熡行А笔侵竻⒄諟馗缛A瘢痕量表，評分降低，視為有效。如果治療有效僅能持續(xù)很短的一段時間，則這種治愈的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續(xù)對評估指標(biāo)進(jìn)行測定，并進(jìn)行研究。
鑒于疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品可能用于瘢痕護(hù)理的整個周期，也可選擇瘢痕治療未完全有效的時間點作為臨床試驗觀察終點，記錄瘢痕修復(fù)總有效率，觀察瘢痕修復(fù)速度，說明各觀察時間點和觀察終點選擇的依據(jù)，并評估使用疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品后對整個瘢痕修復(fù)的影響。
2.5.1.2次要療效評價指標(biāo)：如瘢痕修復(fù)滿意程度、瘢痕治愈時間、瘢痕體積變化率、產(chǎn)品使用是否方便、瘢痕修復(fù)后質(zhì)量（如瘢痕情況、瘢痕的輪廓和感覺、瘢痕周圍皮膚斑紋或色澤的正?；┑取?/p>
2.5.2安全性評價指標(biāo)（不限于此）：
2.5.2.1全身/局部反應(yīng)及安全性
試驗過程中觀察患者全身反應(yīng)及瘢痕周圍皮膚/瘢痕處有無刺激性，對于瘢痕使用處需要記錄瘢痕腫脹、疼痛、瘙癢等情況，是否導(dǎo)致瘢痕處感染、延緩瘢痕治療時間等。記錄患者更換產(chǎn)品時有無明顯不適感，是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部瘢痕或瘢痕周圍皮膚有無改變（如顏色改變、腫脹、皮疹或有瘙癢感等），有無全身不適。當(dāng)出現(xiàn)的惡化現(xiàn)象（紅腫、疼痛、發(fā)熱或任何不適癥狀，需要立刻停用），與試驗產(chǎn)品相關(guān)時，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時，應(yīng)考慮暫停臨床試驗。
2.5.2.2統(tǒng)計不良事件發(fā)生率及程度
對于醫(yī)療器械的安全性評價，應(yīng)該盡可能從每個臨床試驗中搜集相關(guān)的安全信息，最為常用的方法是通過受試者主動報告或研究者非誘導(dǎo)式詢問試驗過程中發(fā)生的所有不良事件獲得。在臨床試驗過程中所有的安全指標(biāo)都應(yīng)該引起足夠的重視。
2.6臨床終點的評估和量化
對臨床試驗來講，評估臨床終點的方法應(yīng)預(yù)先確定，并在臨床試驗整個過程中做到統(tǒng)一規(guī)范。確定臨床終點的時間，應(yīng)基于所應(yīng)用的瘢痕類型及自身發(fā)展特點、產(chǎn)品宣稱功效等來確定。在臨床試驗過程中需要定期對瘢痕進(jìn)行測量，臨床試驗可以采用醫(yī)學(xué)界已廣泛接受的評分系統(tǒng)。對瘢痕特征進(jìn)行評估量化的方法學(xué)，目前正處于不斷的發(fā)展過程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：
2.6.1瘢痕的大小
測量瘢痕大小與其它瘢痕評估的參數(shù)（溫哥華瘢痕量表評估標(biāo)準(zhǔn)），包括色澤、血管分布、柔韌度、厚度、疼痛、瘙癢等，都是反映瘢痕變化的客觀數(shù)據(jù)。常用的瘢痕測量方法有最大長度法、復(fù)合法、照片法和循跡法等。
2.6.2瘢痕外觀影像記錄
建議對所有的研究部位都采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的照相和成像程序，記錄臨床觀察時的瘢痕外觀，并對臨床試驗觀察表（CRF表）中所記錄的測量結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。
2.7統(tǒng)計分析
在設(shè)計臨床試驗方案時，應(yīng)考慮選擇適合的統(tǒng)計分析方法，在統(tǒng)計分析前應(yīng)制訂詳細(xì)的統(tǒng)計分析計劃，并注意以下幾點：
2.7.1統(tǒng)計分析方法
應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。建議在意向性治療（ITT）分析集進(jìn)行統(tǒng)計分析，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，建議按照失敗或者無效計算。
2.7.2基線資料的統(tǒng)計分析
在隨機(jī)對照臨床試驗中，對入組時兩組基線資料的均衡性分析可以評判臨床試驗的隨機(jī)化方案執(zhí)行質(zhì)量?；€資料不僅包括受試者人口學(xué)資料，還應(yīng)包括有效性評價指標(biāo)。
2.7.3有效性指標(biāo)的假設(shè)檢驗與總體參數(shù)估計
在統(tǒng)計分析計劃中對主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計假設(shè)應(yīng)預(yù)確定一個明確的檢驗假設(shè)，如進(jìn)行與標(biāo)準(zhǔn)治療對照試驗的優(yōu)效性假設(shè)、與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊對照產(chǎn)品的非劣效假設(shè)等進(jìn)行檢驗，并正確選用相應(yīng)的統(tǒng)計檢驗方法進(jìn)行分析，對主要療效指標(biāo)的總體療效范圍進(jìn)行估計，同時還應(yīng)對疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的次要療效指標(biāo)和有關(guān)產(chǎn)品性能特征進(jìn)行統(tǒng)計分析，以滿足臨床試驗?zāi)康牡囊蟆?/p>
2.7.4安全性指標(biāo)的統(tǒng)計描述
對試驗期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，將可能與疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應(yīng)按不良事件累計系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與所用疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的因果關(guān)系。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》，建議參照YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定說明書及標(biāo)簽內(nèi)容，同時還應(yīng)注意以下幾點（不限于此）：
1.進(jìn)口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容應(yīng)忠實于原文，提交完整版的原文說明書、標(biāo)簽及中文翻譯件。
2.產(chǎn)品適用范圍及相關(guān)性能介紹所宣稱內(nèi)容應(yīng)有充分的支持資料，不能夸大。
3.使用說明應(yīng)詳細(xì)闡明所申報產(chǎn)品應(yīng)用于患者時具體的操作步驟；產(chǎn)品的使用時間和累積使用時限；產(chǎn)品（敷貼類）的清潔方式等。
4.注明產(chǎn)品的組成成分，對產(chǎn)品所含成分過敏的患者，應(yīng)有相應(yīng)的警示。
5.在說明書中明確產(chǎn)品的禁忌證、針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項、警示信息、可能的不良事件及處理措施等。疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品不適用于開放性的傷口或有炎癥部位，建議注明。
6. 建議注明“本產(chǎn)品的使用及更換應(yīng)符合醫(yī)療部門相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的要求”或類似的警示性語言。
7.說明書中列出的性能測試或試驗研究結(jié)果，應(yīng)注明是來自體外試驗、動物試驗，還是人體試驗。
8.產(chǎn)品的儲存、運(yùn)輸要求。
9.其它應(yīng)載明的內(nèi)容。
（六）質(zhì)量管理體系文件
根據(jù)上述質(zhì)量管理體系程序，注冊申請人應(yīng)當(dāng)形成相關(guān)質(zhì)量管理體系文件和記錄。應(yīng)當(dāng)提交下列資料，在質(zhì)量管理體系核查時進(jìn)行檢查。
1.注冊申請人基本情況表。
2.注冊申請人組織機(jī)構(gòu)圖。
3.生產(chǎn)企業(yè)總平面布置圖、生產(chǎn)區(qū)域分布圖。注冊注冊申請人應(yīng)當(dāng)對與申報產(chǎn)品有關(guān)的研制場地和生產(chǎn)場地情況進(jìn)行概述，主要包括以下內(nèi)容：
研制場地：地址、位置、面積、研制環(huán)境條件、研制設(shè)備、驗證設(shè)備、人員等。
生產(chǎn)場地：地址、位置、面積、生產(chǎn)環(huán)境條件、生產(chǎn)設(shè)備、工藝裝備、監(jiān)視和測量裝置、人員等。
如申報產(chǎn)品具有多個研制、生產(chǎn)場地，則對每一研制、生產(chǎn)場地的情況均應(yīng)進(jìn)行概述。
4.生產(chǎn)過程有凈化要求的，應(yīng)當(dāng)提供有資質(zhì)的檢測機(jī)構(gòu)出具的環(huán)境檢測報告（附平面布局圖）復(fù)印件。
5.產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖，注冊注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況，以流程圖的形式對生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行詳細(xì)描述，并根據(jù)流程圖逐一描述其中的過程控制點。工藝流程圖中的關(guān)鍵工序和特殊過程應(yīng)以特殊圖型表示。
疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的工藝舉例說明：一般包括混合、攪拌、乳化、靜置、灌裝、包裝/封合等工序。除上述工序外，敷貼類產(chǎn)品還包含涂覆工序。其中，混合、乳化、涂覆屬于關(guān)鍵控制工序。注：本說明僅為資料性說明，注冊注冊申請人可根據(jù)產(chǎn)品情況調(diào)整產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵工序。
應(yīng)明確各組分的使用量/投料比、作用，建議以列表的形式提供；對生產(chǎn)加工過程中所使用的添加劑（如乳化劑、調(diào)色劑等成分）均應(yīng)說明起始用量或濃度，助劑或非預(yù)期/不期待物質(zhì)去除措施及對殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)，提交相關(guān)驗證。
6.主要生產(chǎn)設(shè)備和檢驗設(shè)備（包括進(jìn)貨檢驗、過程檢驗、出廠最終檢驗所需的相關(guān)設(shè)備；在凈化條件下生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)提供環(huán)境監(jiān)測設(shè)備）目錄。
7.質(zhì)量管理體系自查報告。
8.如適用，應(yīng)當(dāng)提供擬核查產(chǎn)品與既往已通過核查產(chǎn)品在生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝等方面的對比說明。
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