藥物、器械、生命支持營(yíng)養(yǎng)是普遍認(rèn)同的疾病預(yù)防、治療的三大領(lǐng)域。相比營(yíng)養(yǎng)，藥械組合產(chǎn)品在研究和臨床應(yīng)用上更加普遍和成熟，預(yù)期未來(lái)應(yīng)用會(huì)更多。本文為大家科普藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)流程。
引言：藥物、器械、生命支持營(yíng)養(yǎng)是普遍認(rèn)同的疾病預(yù)防、治療的三大領(lǐng)域。相比營(yíng)養(yǎng)，藥械組合產(chǎn)品在研究和臨床應(yīng)用上更加普遍和成熟，預(yù)期未來(lái)應(yīng)用會(huì)更多。本文為大家科普藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)流程。
藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)流程介紹
目前，在我國(guó)申報(bào)注冊(cè)的產(chǎn)品中，藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)數(shù)量不斷增多，研發(fā)者和生產(chǎn)企業(yè)等對(duì)于該類(lèi)產(chǎn)品如何進(jìn)行屬性界定、注冊(cè)申報(bào)流程及要求等方面的咨詢?nèi)找嬖龆?，因此本文介紹我國(guó)藥械組合產(chǎn)品基本情況及界定、注冊(cè)申報(bào)流程，為相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)單位提供幫助和參考借鑒。
一、我國(guó)藥械組合產(chǎn)品的定義
根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國(guó)家局”）2009年11月發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》（2009年第16號(hào)），在我國(guó)，藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品；并在文中明確規(guī)定，帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導(dǎo)管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等產(chǎn)品，按醫(yī)療器械進(jìn)行注冊(cè)管理，含抗菌、消炎藥品的創(chuàng)口貼、中藥外用貼敷類(lèi)產(chǎn)品等按藥品進(jìn)行注冊(cè)管理。
從國(guó)際范圍看，美國(guó)、日本、歐盟、加拿大等管理部門(mén)，對(duì)藥械組合產(chǎn)品的定義、劃分原則、管理方式等存在差異。
如在美國(guó)FDA，按照21 CFR 3.2(e)中定義，組合產(chǎn)品是指由藥物和器械；生物制品和器械；藥物和生物制品，或由藥物、器械和生物制品組成的產(chǎn)品。這包括：（1）由兩種以上部分組成的產(chǎn)品，即由藥物/器械、生物制品/器械、藥物/生物制品或藥物/器械/生物制品，通過(guò)物理、化學(xué)或其他方式組合或混合且作為單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品；（2）兩種以上獨(dú)立的產(chǎn)品，在一個(gè)包裝里或作為一個(gè)單元包裝在一起，且由藥物和器械組成的產(chǎn)品、器械和生物制品組成的產(chǎn)品或生物制品和藥物組成的產(chǎn)品；（3）單獨(dú)包裝的藥物、器械或生物制品，根據(jù)其研究計(jì)劃或擬定標(biāo)簽內(nèi)容，僅與已批準(zhǔn)的指定的藥物、器械或生物制品一起使用，兩者都需要達(dá)到預(yù)期用途、適應(yīng)證或效果，該申報(bào)產(chǎn)品一旦獲得批準(zhǔn)，需更改已批準(zhǔn)產(chǎn)品的標(biāo)簽。（4）單獨(dú)包裝的藥物、器械或生物制品，根據(jù)其擬定標(biāo)簽只與另一種指定的藥物、器械或生物制品一起使用，兩者都需要達(dá)到預(yù)期用途、適應(yīng)證或效果的產(chǎn)品。美國(guó)FDA的組合產(chǎn)品前置性屬性界定工作由組合產(chǎn)品辦公室（OCP）負(fù)責(zé)，企業(yè)書(shū)面提交pre-RFD或RFD申請(qǐng)，OCP根據(jù)產(chǎn)品主要作用方式，即產(chǎn)品主要作用為物理還是生理、生化等方式，同時(shí)考慮到藥品或器械的創(chuàng)新程度或未來(lái)的使用風(fēng)險(xiǎn)，出具正式的分配結(jié)論。
如在日本，組合產(chǎn)品定義為按獨(dú)立的藥品、醫(yī)療器械或者細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品類(lèi)別批準(zhǔn)上市，但是由兩種及以上的藥品、醫(yī)療器械或者組織工程學(xué)產(chǎn)品組合而形成的產(chǎn)品。組合產(chǎn)品包括集合產(chǎn)品和成套產(chǎn)品：集合產(chǎn)品是指構(gòu)成組合產(chǎn)品的藥品、醫(yī)療器械或細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品是可分離且可獨(dú)立上市的組合產(chǎn)品，厚生勞動(dòng)省只接受具有臨床必要性的集合產(chǎn)品；成套產(chǎn)品包括混合注射溶液所用的工具產(chǎn)品組合。日本法規(guī)中對(duì)部分組合產(chǎn)品的屬性界定進(jìn)行了舉例，預(yù)充注射液、吸入劑等產(chǎn)品按藥品申報(bào)；藥物洗脫支架、涂層導(dǎo)管等按器械申報(bào)。
由此可見(jiàn)，藥械組合產(chǎn)品的形式多樣，由于不同國(guó)家或地區(qū)對(duì)組合產(chǎn)品的定義和監(jiān)管模式不一致，以及部分產(chǎn)品本身的主要作用方式尚不明確或存在爭(zhēng)議等原因，導(dǎo)致某些產(chǎn)品在不同國(guó)家或地區(qū)的監(jiān)管方式存在差異。
二、我國(guó)藥械組合產(chǎn)品屬性界定的流程及申請(qǐng)資料要求
1.藥械組合產(chǎn)品屬性界定的流程
根據(jù)《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》，擬申報(bào)注冊(cè)的藥械組合產(chǎn)品，如該類(lèi)產(chǎn)品尚未在中國(guó)獲準(zhǔn)上市，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在申報(bào)注冊(cè)前，向國(guó)家局行政事項(xiàng)受理服務(wù)和投訴舉報(bào)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“受理中心”）申請(qǐng)產(chǎn)品屬性界定。
國(guó)家局2009年建立了藥械組合產(chǎn)品界定機(jī)制，受理中心收到申請(qǐng)人的屬性界定申請(qǐng)后，組織相關(guān)單位進(jìn)行界定，并將界定結(jié)果以書(shū)面通知的方式告知申請(qǐng)人；2015年制訂了《藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作程序》，進(jìn)一步明確了藥械組合產(chǎn)品屬性界定的流程及要求；2016年，將原有操作程序中由受理中心牽頭，函詢藥品化妝品注冊(cè)管理司、醫(yī)療器械注冊(cè)管理司和藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“藥審中心”）、醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“器審中心”）四方意見(jiàn)，若各方意見(jiàn)存在分歧，受理中心組織各方召開(kāi)產(chǎn)品屬性界定會(huì)議投票決定產(chǎn)品屬性的界定機(jī)制，簡(jiǎn)化為受理中心函詢藥審中心和器審中心，當(dāng)兩個(gè)審評(píng)中心意見(jiàn)不一致時(shí)，直接進(jìn)入專(zhuān)家會(huì)議決定的流程。藥械組合產(chǎn)品屬性界定程序的優(yōu)化和改進(jìn)，減少了中間環(huán)節(jié)，縮短了出具界定結(jié)果所需的時(shí)間周期，提高了界定的效率；2017年建立藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果公告制度，引導(dǎo)申請(qǐng)人合理申報(bào)，國(guó)家局公布了自2009年建立藥械組合產(chǎn)品界定機(jī)制以來(lái)的歷次產(chǎn)品屬性界定結(jié)果；2018年調(diào)研和分析我國(guó)藥械組合產(chǎn)品屬性界定模式與國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的差異；2019年，國(guó)家局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整藥械組合產(chǎn)品屬性界定有關(guān)事項(xiàng)的通告》（2019年第28號(hào)），藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作改由局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心承擔(dān)。
2.藥械組合產(chǎn)品屬性界定中建議關(guān)注的問(wèn)題
為便于監(jiān)管機(jī)構(gòu)和專(zhuān)家充分了解所申請(qǐng)界定產(chǎn)品的情況，《藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作流程》明確了申請(qǐng)人在遞交藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請(qǐng)的資料要求（包括但不限于）：
（1）《藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請(qǐng)表》
（2）產(chǎn)品描述：包括產(chǎn)品的名稱(chēng)、組成成分（所含藥品劑量）、組合方式、預(yù)期用途、使用時(shí)與患者接觸部位、接觸時(shí)間、產(chǎn)品示意圖、實(shí)物照片等。
（3）作用機(jī)理：組合產(chǎn)品及各組成成分的作用機(jī)制，主要及次要作用方式，并提供相關(guān)的支持和驗(yàn)證性資料。
（4）擬采用的使用說(shuō)明書(shū)（或用戶手冊(cè)等）。
（5）組合產(chǎn)品各組成成分來(lái)源。
（6）申請(qǐng)人屬性界定意見(jiàn)及論證資料：組合產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)預(yù)期目的的首要作用方式，確定依據(jù)和支持性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，對(duì)組合產(chǎn)品中發(fā)揮、部分發(fā)揮和不發(fā)揮主要作用的組分進(jìn)行系統(tǒng)論證并提出支持性資料。
（7）相關(guān)產(chǎn)品的描述及監(jiān)管情況：明確藥械組合產(chǎn)品中藥品或組分按藥品管理及其佐證資料。如已有相似或相關(guān)的產(chǎn)品在境內(nèi)或境外上市，簡(jiǎn)要介紹改產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、組成（含量）、預(yù)期用途等基本情況、管理屬性和類(lèi)別及支持性資料。對(duì)于境外屬性界定申請(qǐng)，應(yīng)同時(shí)提交該組合產(chǎn)品在其當(dāng)?shù)厣鲜械馁Y料。
（8）其他與產(chǎn)品屬性確定有關(guān)的資料。
3.申請(qǐng)藥械組合產(chǎn)品屬性界定的常見(jiàn)產(chǎn)品種類(lèi)
目前，我國(guó)申請(qǐng)藥械組合產(chǎn)品屬性界定的常見(jiàn)產(chǎn)品種類(lèi)，包括以下幾類(lèi)：含藥品涂層或藥品浸漬或與藥品結(jié)合的器械、預(yù)填充藥品給藥裝置/系統(tǒng)、預(yù)填充生物制品給藥裝置/系統(tǒng)、生物制品涂層或結(jié)合生物制品的器械、外用液體或凝膠產(chǎn)品等。
三、我國(guó)藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)流程及相關(guān)要求
1.藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)流程
已有藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果的注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品，在向國(guó)家局申報(bào)藥品或醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)在申請(qǐng)表中注明“藥械組合產(chǎn)品”。
對(duì)于以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，按藥品進(jìn)行申報(bào)受理，由藥審中心作為牽頭單位進(jìn)行審評(píng)，經(jīng)評(píng)估需聯(lián)合審評(píng)的，注冊(cè)申報(bào)資料同步轉(zhuǎn)器審中心進(jìn)行聯(lián)審；對(duì)于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，按醫(yī)療器械進(jìn)行申報(bào)受理，由器審中心作為牽頭單位進(jìn)行審評(píng)，經(jīng)評(píng)估需聯(lián)合審評(píng)的，注冊(cè)申報(bào)資料同步轉(zhuǎn)藥審中心進(jìn)行聯(lián)審。雙方分別完成審評(píng)工作，并出具補(bǔ)充資料意見(jiàn)或?qū)徳u(píng)結(jié)論，由牽頭單位進(jìn)行匯總并作出總體評(píng)價(jià)，出具審評(píng)結(jié)論后轉(zhuǎn)入國(guó)家局相應(yīng)業(yè)務(wù)司進(jìn)行行政審批，分別取得藥品注冊(cè)證或醫(yī)療器械注冊(cè)證。
2.藥械組合產(chǎn)品的聯(lián)合審評(píng)
由于藥械組合產(chǎn)品的審評(píng)審批，存在涉及部門(mén)多、藥品和器械監(jiān)管差異大、產(chǎn)品復(fù)雜多樣、主要作用機(jī)理難以界定、審評(píng)資料要求難以規(guī)范、工作流程和審評(píng)時(shí)限不同、協(xié)作和流轉(zhuǎn)機(jī)制不暢等疑難問(wèn)題，為建立藥審中心與器審中心的協(xié)調(diào)機(jī)制，國(guó)家局2014年制定了《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)工作程序》。該程序規(guī)范了藥械組合產(chǎn)品的審評(píng)原則，確立了藥審中心與器審中心進(jìn)行聯(lián)合審評(píng)的工作模式，明晰了牽頭中心和協(xié)作中心的職責(zé)，規(guī)定了工作流程和時(shí)限等內(nèi)容，加強(qiáng)了審評(píng)中心之間對(duì)藥械組合產(chǎn)品協(xié)作審評(píng)的機(jī)制，提高了藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)的效率，優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管模式。
3.藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)中建議關(guān)注的問(wèn)題
藥械組合產(chǎn)品的藥品部分和器械部分除分別滿足相應(yīng)的審評(píng)要求外，需考慮藥品部分與器械部分之間的潛在相互作用，并針對(duì)其相互作用帶來(lái)的影響，建議考慮以下關(guān)注點(diǎn)（包括但不限于）：
（1）藥品部分與器械部分組合方式的合理性。
（2）藥物部分與器械部分形成藥械組合產(chǎn)品時(shí)，與其單獨(dú)批準(zhǔn)時(shí)的適應(yīng)證、適用人群等相比是否發(fā)生改變。對(duì)于藥物部分，還應(yīng)當(dāng)考慮其配方、滅菌、病毒滅活、輸送方法、給藥途徑、釋放量和釋放型式、藥效、活性、體內(nèi)過(guò)程及代謝產(chǎn)物等是否發(fā)生變化及帶來(lái)的影響；對(duì)于器械部分，還應(yīng)當(dāng)考慮其配合藥物部分使用時(shí)所需具備的特殊性能要求。
（3）藥物含量確定的依據(jù)，與單獨(dú)使用時(shí)相比其給藥劑量、安全閾值、局部和系統(tǒng)毒性等是否發(fā)生變化；器械對(duì)藥物的粘附/吸收是否會(huì)影響實(shí)際給藥劑量。
（4）當(dāng)用器械作為載體負(fù)載、儲(chǔ)存、輸送藥物時(shí)，或藥物作為器械涂層或加入到器械的原材料中時(shí)，藥物部分的穩(wěn)定性、活性等是否發(fā)生變化；終產(chǎn)品的貯存、運(yùn)輸?shù)确矫媸欠裼刑厥庖蟆?br/>（5）器械原材料的可瀝濾物/浸提物、器械的無(wú)活性降解物或生產(chǎn)過(guò)程殘留物是否影響藥物部分，最終是否影響終產(chǎn)品的安全性；在藥械組合產(chǎn)品使用過(guò)程中，器械的作用（特別是與有能量激發(fā)的器械一起使用時(shí)）是否會(huì)改變藥物部分的性能特征。
（6）藥物部分可能對(duì)器械部分產(chǎn)生的影響。
（7）其他相關(guān)資料。