生物型股骨柄柄部疲勞性能評價指導(dǎo)原則
股骨柄是髖關(guān)節(jié)假體股骨部件之一，植入股骨髓腔，通過與股骨頭假體配合連接髖臼部件，起到傳遞人體載荷、實(shí)現(xiàn)下肢運(yùn)動的重要作用。股骨柄疲勞性能決定了股骨柄植入后使用壽命，是評價股骨柄安全性和有效性的重要方面。生物型股骨柄，即非骨水泥型股骨柄，通過柄體壓（適）配髓腔組織界面實(shí)現(xiàn)初期穩(wěn)定，骨組織長上/長入股骨柄表面實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)期固定。生物型股骨柄的臨床風(fēng)險包括產(chǎn)品骨結(jié)合效果欠佳或涂層脫落造成的假體固定失敗，最終導(dǎo)致柄部疲勞斷裂。全面評估生物型股骨柄的疲勞性能應(yīng)是柄理化性能表征、體外疲勞試驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)，以及臨床性能綜合評價的結(jié)果。
本指導(dǎo)原則僅針對生物型股骨柄柄部疲勞性能進(jìn)行研究和討論。注冊申請人在注冊申報生物型股骨柄產(chǎn)品時，還應(yīng)結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)，充分評價除柄部疲勞性能外其他相關(guān)性能，保證產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控。
本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)知水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的。因此，相關(guān)人員參考時應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。隨著對產(chǎn)品理解的不斷深入，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。
本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和審查人員使用的技術(shù)指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于生物型股骨柄的柄部疲勞性能評價。本指導(dǎo)原則未涵蓋生物型股骨柄性能的全部內(nèi)容，也未涵蓋采用新結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和新材料的生物型股骨柄柄部疲勞評價的全部要求，如增材制造股骨柄。如部分適用本指導(dǎo)原則可以參考相關(guān)內(nèi)容。
二、技術(shù)審查要點(diǎn)
股骨柄柄部疲勞性能決策路徑（附錄1）涵蓋了相關(guān)技術(shù)審查要點(diǎn)具體內(nèi)容，應(yīng)逐一進(jìn)行闡述和論證。需要注意的是，由于技術(shù)原理（如固定原理）、結(jié)構(gòu)組成（如基體/涂層材料、一體式/組合式）、關(guān)鍵或特殊生產(chǎn)工藝（如涂層工藝）等不同而導(dǎo)致性能指標(biāo)、適用范圍不同的，應(yīng)分別進(jìn)行闡述和論證。
（一）確定適用范圍
確定產(chǎn)品適用范圍，包括適應(yīng)證、適用人群、預(yù)期使用環(huán)境、禁忌癥、預(yù)期與其組合使用的植入器械等。最終確認(rèn)的產(chǎn)品適用范圍應(yīng)與股骨柄柄部疲勞性能研究的支持性資料相適應(yīng)。
（二）理化和機(jī)械性能表征
首先，應(yīng)對股骨柄基體、涂層和柄結(jié)構(gòu)進(jìn)行全面的理化和機(jī)械性能表征。通常情況下，相關(guān)測試應(yīng)在產(chǎn)品本體上進(jìn)行。如因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)或尺寸等原因無法在本體上取樣，應(yīng)在與其同批的毛坯、隨爐附鑄件試樣上制取，并保證后續(xù)工藝不會對理化和機(jī)械性能產(chǎn)生不利影響。
1.基體理化和機(jī)械性能
基體可能選用鍛造鈦合金、鑄造鈦合金、鑄造鈷鉻鉬合金、高氮不銹鋼等金屬材料，應(yīng)表征基體適用的理化和機(jī)械性能指標(biāo)、確定依據(jù)和符合標(biāo)準(zhǔn)，可包括以下項(xiàng)目：
化學(xué)成分、供應(yīng)狀態(tài)、力學(xué)性能（抗拉強(qiáng)度、規(guī)定非比例延伸強(qiáng)度、延伸率、斷面收縮率）、表面質(zhì)量、顯微組織、內(nèi)部質(zhì)量、耐腐蝕性能等。如涂層制備工藝對基體的機(jī)械性能可能造成不利影響的，還需提供經(jīng)涂層工藝處理后基體的屈服拉伸強(qiáng)度、極限拉伸強(qiáng)度、疲勞極限等。
2.涂層理化和機(jī)械性能
涂層可能選用羥基磷灰石、磷酸鈣、鈦及鈦合金、鈷鉻鉬合金、純鉭等非金屬和金屬材料，經(jīng)過等離子噴涂、電化學(xué)沉積、鈦絲擴(kuò)散連接、燒結(jié)等工藝在基體表面形成涂層。應(yīng)表征涂層適用的理化性能和機(jī)械性能質(zhì)控指標(biāo)、確定依據(jù)及符合標(biāo)準(zhǔn)?？砂ㄒ韵马?xiàng)目：
化學(xué)成分、顆粒尺寸、潔凈度、微量元素、結(jié)晶度和結(jié)晶相含量、涂層與基體在拉伸應(yīng)力和剪切應(yīng)力下最大結(jié)合強(qiáng)度和疲勞強(qiáng)度、溶解性能、涂層磨損率等。基體與金屬涂層的成分不同的，可能引起電偶腐蝕，應(yīng)關(guān)注不同材料界面間存在腐蝕現(xiàn)象和使用電化學(xué)法確定腐蝕電位及腐蝕速率，測定離子析出濃度并進(jìn)行安全性評價。
3.柄結(jié)構(gòu)尺寸
應(yīng)表征生物型股骨柄的結(jié)構(gòu)尺寸和設(shè)計(jì)依據(jù)?？砂韵马?xiàng)目：
柄長、CT值、柄體橫截面形狀、柄部結(jié)構(gòu)、頸長、頸干角、前傾角、肩部結(jié)構(gòu)（肩部開槽結(jié)構(gòu)、盲孔等）、錐連接、組配式柄（組配頸、近端袖套、近端部件、遠(yuǎn)端部件、鎖緊螺釘）、表面粗糙度（錐連接、涂層或噴砂柄表面），以及涂層厚度、涂層起止位置、涂層多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、孔隙率、平均孔隙截距。
（三）柄部疲勞分析及試驗(yàn)
1.試驗(yàn)樣品最差情況的選取
股骨柄柄部疲勞試驗(yàn)應(yīng)選取最差情形進(jìn)行。股骨柄柄部疲勞試驗(yàn)最差情況的選擇需要充分考慮股骨柄的基體加工工藝（鍛造、鑄造等）、基體材質(zhì)、涂層工藝（噴涂、燒結(jié)等）、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)（幾何形狀、尺寸、偏心距、頸部/近端/遠(yuǎn)端組配等），以及球頭內(nèi)錐深度等因素，在所有擬申報型號規(guī)格產(chǎn)品中選擇最差情形的產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)，并提供最差情形的確定依據(jù)。
采用有限元方法選取最差情況時，可參照《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2020年第48號）和ASTM F2996標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法進(jìn)行分析，需提供建模和分析軟件信息、模型幾何尺寸（如股骨柄的幾何形狀、尺寸和股骨頭偏距）、材料屬性、加載方式、邊界條件、網(wǎng)格劃分（單元類型、網(wǎng)格密度、網(wǎng)格收斂分析等）、分析結(jié)果（對于每個規(guī)格的關(guān)注區(qū)域，應(yīng)提供最大（第一）主應(yīng)力最大值對應(yīng)位置處的最大（第一）主應(yīng)力和von Mises應(yīng)力）等內(nèi)容。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了利用有限元分析（FEA）技術(shù)對非組合式金屬髖關(guān)節(jié)股骨柄（即僅限于通過錐連接方式與股骨頭配合的一體式股骨柄）應(yīng)力與應(yīng)變分析時所采用數(shù)值模擬方法的要求和注意事項(xiàng)，對于組合式股骨柄需要關(guān)注連接部位的應(yīng)力分布，考慮組件的鎖合結(jié)構(gòu)、組件的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和尺寸等因素選擇最差情況，明確接觸和約束的設(shè)置并分析其合理性。采用有限元分析方法確定最差情況時，需要特別關(guān)注頸部、安裝孔區(qū)域、包埋面和特殊設(shè)計(jì)的關(guān)鍵區(qū)域的應(yīng)力。
當(dāng)通過對比有限元分析結(jié)果與材料性能（如疲勞極限）分析結(jié)果的合理性時，對于帶涂層股骨柄，由于涂層制備過程（如燒結(jié)涂層）可能導(dǎo)致基體材料性能降低或產(chǎn)生應(yīng)力集中區(qū)域，應(yīng)當(dāng)以經(jīng)過相同涂層制備過程制得的材料試樣的機(jī)械性能（如疲勞極限）數(shù)據(jù)作為參考，如根據(jù)YY/T 0988.13標(biāo)準(zhǔn)中彎曲疲勞試驗(yàn)方法循環(huán)疲勞極限。此外，可參照ASTM F2996標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的應(yīng)變測量方法測試實(shí)際試驗(yàn)樣品的應(yīng)力，比較分析應(yīng)變測量方法獲得的數(shù)據(jù)與有限元分析結(jié)果的差異性，證明有限元分析結(jié)果的可靠性。
需要注意的是，如果經(jīng)有限元分析存在多個相似的最差情形時，應(yīng)考慮分別開展疲勞試驗(yàn)。
2.柄部疲勞試驗(yàn)
股骨柄的柄部疲勞試驗(yàn)建議參照YY/T 0809.4-2018標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行試驗(yàn)，應(yīng)選擇6件試樣作為一組進(jìn)行試驗(yàn)。根據(jù)股骨柄與股骨頭組合的最差情況測量CT值，按照產(chǎn)品CT值的范圍（CT≤120mm、120mm＜CT≤250mm、CT＞250mm）選取對應(yīng)的包埋位置、股骨柄傾角（α角度、β角度）、加載載荷（疲勞極限），6個股骨柄應(yīng)在規(guī)定的疲勞極限載荷下經(jīng)過5×106次循環(huán)不發(fā)生失效斷裂。
對于股骨柄柄部的包埋位置附近存在應(yīng)力集中區(qū)域（如槽、肋、材料或涂層過渡區(qū)域、或者一些表面形貌特征），需要調(diào)整包埋位置使得柄部應(yīng)力集中區(qū)域高于包埋位置。對于翻修型股骨柄，臨床使用中可能用于近端支撐存在嚴(yán)重骨缺損的情況，推薦采用額外的試驗(yàn)，使得股骨柄包埋位置與球頭球心之間的距離與生產(chǎn)商推薦的股骨柄預(yù)期治療的近端骨缺損最嚴(yán)重的情況一致。
試樣球頭和加載裝置之間的摩擦力矩對試驗(yàn)結(jié)果有顯著的影響，加載裝置應(yīng)保持載荷通過試樣球頭球心并與試驗(yàn)機(jī)的軸線方向一致，使用低摩擦力的機(jī)械裝置使得與試驗(yàn)機(jī)軸線不一致的力最小化。
對于股骨柄不能滿足YY/T 0809.4-2018標(biāo)準(zhǔn)疲勞極限載荷要求的情況，注冊申請人需要在不同的載荷水平下建立載荷-周期曲線，并確定5×106次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限，6個股骨柄應(yīng)在規(guī)定的疲勞極限載荷下經(jīng)過5×106次循環(huán)不發(fā)生失效斷裂，并提供股骨柄疲勞極限可接受的相應(yīng)支持性研究資料。
對于組合式股骨柄，應(yīng)在37℃±1℃的生理鹽水（0.9g/L）中進(jìn)行疲勞試驗(yàn)，使得包埋平面以上的組合部位在整個試驗(yàn)過程中均覆蓋于試驗(yàn)液中，試驗(yàn)的頻率要求小于或等于5Hz。組合式股骨柄可進(jìn)行額外試驗(yàn)，用于評價組合部位的疲勞性能，例如，對于近端組合式股骨柄，可參照ASTM F2580標(biāo)準(zhǔn)評價股骨柄干骺端填充區(qū)域組合連接結(jié)構(gòu)的疲勞性能。
除上述試驗(yàn)方法外，鼓勵探索模擬體內(nèi)生物力學(xué)環(huán)境，科學(xué)合理且經(jīng)過論證的試驗(yàn)方法進(jìn)行評價。
（四）動物實(shí)驗(yàn)
如果不能通過涂層的材料性能表征、形貌及體視學(xué)數(shù)據(jù)（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂層機(jī)械性能評價（涂層與基體結(jié)合強(qiáng)度等）、涂層穩(wěn)定性及耐腐蝕性能評價、生物相容性評價等研究證明其與已上市同類產(chǎn)品的涂層具有等同性，則需通過動物實(shí)驗(yàn)來評估多孔涂層的骨結(jié)合效果和涂層的穩(wěn)定性。
動物實(shí)驗(yàn)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的植入部位及骨質(zhì)條件、骨長上/長入時間等確定動物模型、實(shí)驗(yàn)分組、對照品、觀察周期、觀察指標(biāo)等。通過包括大體評價、組織生物化學(xué)、形態(tài)學(xué)、影像學(xué)分析以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對樣品植入后部位的新生骨的數(shù)量和質(zhì)量（如骨結(jié)合力）進(jìn)行綜合分析、評估。
（五）臨床數(shù)據(jù)分析
對于CT值在120-250mm之間，但不符合YY/T 0809.4-2018中規(guī)定的2300N疲勞極限的股骨柄，可考慮使用長期和大量臨床安全使用數(shù)據(jù)支持產(chǎn)品疲勞性能評估，注冊申請人可根據(jù)實(shí)際情況，選擇申報產(chǎn)品和/或同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。如使用同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)，申報產(chǎn)品應(yīng)與具有類似設(shè)計(jì)和材料、在長期和大量臨床使用中疲勞性能表現(xiàn)良好（如YY/T 0809.4-2018試驗(yàn)方法中的高應(yīng)力區(qū)域的斷裂情況）的同品種產(chǎn)品相比，不低于其疲勞強(qiáng)度。
臨床數(shù)據(jù)可包括相關(guān)的投訴和不良事件數(shù)據(jù)，如柄部疲勞失效相關(guān)的投訴及不良事件的總數(shù)和具體分類數(shù)量、原因歸類、與申報產(chǎn)品關(guān)聯(lián)性。對于嚴(yán)重不良事件，應(yīng)以列表的形式提供事件描述、原因分析、處理方式和結(jié)局等具體信息。對于申報產(chǎn)品，還需提供各型號的累積銷售量、不良事件數(shù)量、召回?cái)?shù)量，計(jì)算不良事件發(fā)生率和召回率。
股骨柄自身疲勞力學(xué)性能是影響其植入體內(nèi)疲勞表現(xiàn)的重要因素，除此之外，生物型股骨柄初始穩(wěn)定和長期固定等因素也可能導(dǎo)致股骨柄疲勞失效，其相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)對于間接預(yù)測股骨柄體內(nèi)疲勞表現(xiàn)具有一定的作用。臨床數(shù)據(jù)可包括生物型股骨柄初始穩(wěn)定和長期固定相關(guān)的不良事件數(shù)據(jù)，如松動、涂層脫落、涂層顆粒遷移等。也可包括影像學(xué)評價資料。例如，股骨側(cè)骨長入按照Gruen分區(qū)描述。股骨柄假體初始固定質(zhì)量按照Mulliken標(biāo)準(zhǔn)，即假體在正側(cè)位X射線片上分別獲得80%和70%以上壓配和（或）填充率為優(yōu)良。股骨柄生物學(xué)固定按照Engh標(biāo)準(zhǔn)分為：①骨性固定：多孔區(qū)新骨形成，無X射線透亮帶或硬化帶；②纖維性穩(wěn)定：X射線有某些不穩(wěn)表現(xiàn)，但臨床無不穩(wěn)癥狀；③松動：假體呈進(jìn)行性下沉和內(nèi)翻表現(xiàn)，伴廣泛硬化帶和X射線透亮帶。對臨床翻修取出的股骨柄進(jìn)行分析也可以提供生物固定有效性的支持性資料。鼓勵按照GB/T 25440相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對臨床中的生物型股骨柄取出物進(jìn)行分析，評價骨長上/長入效果。
三、編寫單位
本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。
附錄：1.生物型股骨柄柄部疲勞性能評價決策路徑
2.生物型股骨柄柄部疲勞試驗(yàn)最差情況選擇的影響因素
圖1 股骨柄柄部受力分析
本部分內(nèi)容旨在通過簡化的力學(xué)分析，描述股骨柄柄部疲勞試驗(yàn)最差情況選擇時需要考慮的因素，由于橫截面的幾何形狀和位置、股骨柄柄部錐度等因素對理論分析中所引用公式計(jì)算結(jié)果具有很大影響，該理論分析僅用于討論各個影響因素對分析結(jié)果可能產(chǎn)生的影響。股骨柄柄部疲勞試驗(yàn)的最差情況選擇時，需考慮不同球頭內(nèi)錐深度、股骨柄頸部長度和頸干角度對CT測量值和包埋位置的影響，也應(yīng)考慮股骨柄遠(yuǎn)端軸線的確定、股骨柄的設(shè)計(jì)和尺寸、股骨柄在包埋介質(zhì)中的傾角和試驗(yàn)包埋位置的確定。例如對于120mm＜CT≤250mm的非解剖型股骨柄，按照YY/T 0809.4-2018中的方法對股骨柄進(jìn)行固定和加載，如圖1所示。對股骨柄施加的載荷F通過球頭球心垂直向下，可以分解為股骨柄的頸部軸線和遠(yuǎn)端軸線平面（y-z平面）內(nèi)的投影載荷Fyz（Fcosβ）和垂直于y-z平面的載荷Fx（Fsinβ）。在y-z平面內(nèi)，載荷Fyz可進(jìn)一步分解為垂直于股骨柄遠(yuǎn)端軸線的載荷Fy（Fcosβsinα）和平行于軸線的載荷Fz（Fcosβcosα）。對于截面A-A，載荷Fz產(chǎn)生軸向壓應(yīng)力和純彎曲彎矩Mx（Fcosβcosα×d1），載荷Fy產(chǎn)生純彎曲彎矩Mx（Fcosβsinα×d2），載荷Fx產(chǎn)生純彎曲彎矩My（Fsinβ×d2）和扭矩T（Fsinβ×d1）。
參考文獻(xiàn)
1.《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第23號）
2.《醫(yī)療器械動物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號）
3. GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準(zhǔn)
4. GB 23101.2-2008 外科植入物羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層（ISO 13779-2-2000）
5. GB/T 25440系列外科植入物的取出與分析
6. YY/T0809.1-2010外科植入物部分和全髖關(guān)節(jié)假體第1部分：分類和尺寸標(biāo)注
7. YY/T 0809.4-2018 外科植入物部分和全髖關(guān)節(jié)假體第4部分：帶柄股骨部件疲勞性能試驗(yàn)和性能要求(ISO 7206-4:2010)
8. YY0118-2016 關(guān)節(jié)置換植入物髖關(guān)節(jié)假體
9. YY0117.1-2005 外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件 Ti6Al4V鈦合金鍛件
10. YY0117.2-2005 外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件 ZTi6Al4V鈦合金鑄件
11. YY 0117.3-2005 外科植入物骨關(guān)節(jié)假體鍛、鑄件鈷鉻鉬合金鑄件YY/T 0988.1-2016外科植入物涂層第1部分鈷-28鉻-6鉬粉末
12. YY/T 0988.2-2016 外科植入物涂層第2部分鈦及鈦-6鋁-4釩合金粉末
13. YY/T 0988.11-2016 外科植入物涂層第11部分磷酸鈣涂層和金屬涂層拉伸試驗(yàn)方法
14. YY/T 0988.12-2016 外科植入物涂層第12部分磷酸鈣涂層和金屬涂層剪切試驗(yàn)方法
15. YY/T 0988.13-2016 外科植入物涂層第13部分磷酸鈣、金屬和磷酸鈣金屬復(fù)合涂層剪切和彎曲疲勞試驗(yàn)方法
16. YY/T 0988.14-2016 外科植入物涂層第14部分多孔涂層體視學(xué)評價方法
17. YY/T 0988.15-2016 外科植入物涂層第15部分金屬熱噴涂涂層耐磨性能試驗(yàn)方法
18. ASTM F2996-13 非組合式金屬髖關(guān)節(jié)股骨柄有限元分析標(biāo)準(zhǔn)方法
19. ASTM F2580-09近端固定股骨假體模塊連接評價測試方法
20. ASTM F1609-14 磷酸鈣涂層性能要求